Inovativní pětinásobní agonisté: Nový přístup v léčbě obezity a diabetu

Vývoj unimolekulárních pětinásobných agonistů otevírá nové perspektivy pro léčbu obezity a diabetu 2. typu. Preklinické studie ukazují významné výhody oproti předchozím přístupům.

V posledních letech prošla metabolická medicína rychlými změnami díky terapiím založeným na inkretinech. Agonisté receptoru GLP-1 (glucagon-like peptide-1) (například semaglutid) a duální agonisté GLP-1/GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) (tirzepatid) se ukázali jako obzvláště účinní. Nicméně omezení týkající se účinnosti, profilu nežádoucích účinků a dlouhodobého působení přetrvávají. Hledání inovativních terapeutických přístupů, které by řešily více metabolických drah současně, má proto vysoký klinický význam.

Zatímco mono- a duální agonisté jsou již zavedeni do klinické praxe, tzv. polyagonisté se stávají středem výzkumu. Polyagonisté kombinují několik farmakologických mechanismů účinků v jedné molekule, a tím slibují synergický účinek se současným sníženým rizikem nežádoucích účinků. Aktuálním příkladem je pětinásobný agonista, který byl prezentován na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v roce 2025.

Pětinásobný agonista – přípravek lanifibranor – kombinuje agonistickou aktivitu inkretinových receptorů GLP-1R a GIPR s aktivací všech tří izoforem jaderných receptorů PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) (α, δ, γ). Zatímco PPARγ podporuje diferenciaci adipocytů a inzulinovou senzitivitu, PPARα se primárně podílí na oxidaci mastných kyselin v játrech, srdci a svalech. PPARδ podporuje využití energie a metabolismus glukózy v různých tkáních.

„Inovativní design pětinásobného agonisty umožňuje cílené uvolňování agonisty PPAR výhradně v buňkách exprimujících receptory GLP-1 nebo receptory GIP. Po vazbě na receptory na buněčném povrchu je molekula internalizována a agonista PPAR se uvolňuje v buněčném jádru. Tím se dosahuje přesného, tkáňově specifického účinku a minimalizují se potenciální systémové nežádoucí účinky,“ vysvětluje vedoucí výzkumu Dr. Daniela Liskiewicz (Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Germany, and German Center for Diabetes Research [DZD], Munich, Germany).

Preklinické výsledky: Superiorita oproti předchozím přístupům

V myších modelech (obezita vyvolaná dietou, geneticky podmíněná inzulinová rezistence) prokázal pětinásobný agonista významně větší snížení tělesné hmotnosti a příjmu potravy, stejně jako zlepšení glukózové homeostázy, ve srovnání se zavedenými mono- a duálními agonisty. Účinky byly obzvláště výrazné u modelů s nadměrnou expresí receptoru GIP specifickou pro obezitu a chyběly u myší bez inkretinových receptorů, což zdůrazňuje specificitu tohoto přístupu.

Ve srovnání s kombinovanou terapií GLP-1/GIP a lanifibranorem vykazoval unimolekulární pětinásobný agonista vynikající účinnost, pokud jde o redukci hmotnosti, úbytek tukové hmoty a zlepšení inzulinové senzitivity. Ovlivnění glykemie sahalo nad rámec pouhého úbytku hmotnosti a odráželo přímý metabolický účinek.

Vzhledem k tomu, že lanifibranor již prokázal příznivý bezpečnostní profil ve fázi III klinických studií pro steatózu jater spojenou s metabolickou dysfunkcí (MASLD), jsou preklinické výsledky tohoto konjugátu obzvláště slibné.

Vývoj unimolekulárních pětinásobných agonistů představuje důležitý krok k cíleným, účinným a bezpečným metabolickým terapiím. Pokud by se jejich nadřazenost potvrdila v klinických studiích, tyto látky by mohly stanovit nové standardy v léčbě obezity a diabetu 2. typu. Pro určení optimálního výběru pacientů, dávkování a dlouhodobé účinnosti je nutný další výzkum.

Zdroje:

1. Liskiewicz D, et al. EASD 2025. Abstract, Vortrag und Pressemitteilung. European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 2025, Wien. Verfügbar unter: https://drive.google.com/file/d/1m-bnStBC1seap0JchzI5EUwD9NkoDWc1/view (Abgerufen: 05.01.2025)
2. diabinfo.de. Wie viele Menschen haben Diabetes? Faktencheck. Verfügbar unter: https://www.diabinfo.de/vorbeugen/diabetes/faktencheck/wie-viele-menschen-haben-diabetes.html (Abgerufen: 05.01.2025)
3. tagesschau.de. Weltweite Studie: Mehr als eine Milliarde Menschen leiden an Adipositas. Verfügbar unter: https://www.tagesschau.de/wissen/gesundheit/adipositas-uebergewicht-weltweit-100.html (Abgerufen: 05.01.2025)