Apremilast – nový perorální přípravek k terapii psoriatické artritidy
SOUHRN
Psoriatická artritida (PsA) je jedna z nejčastějších a nejvážnějších komorbidit psoriázy, avšak v posledních letech se komplex příznaků provázející nebo předcházející kožní změny označuje jako psoriatická nemoc, která výrazně snižuje kvalitu života. Článek se věnuje klinickým aspektům PsA i její léčbě, zejména novému selektivnímu inhibitoru PDE4 – apremilastu – a výsledkům, kterých bylo s tímto léčivým přípravkem dosaženo v klinických studiích. Apremilast byl na základě klinické účinnosti a příznivého bezpečnostního profilu schválen pro terapii aktivní psoriatické artritidy. V porovnání s revmatoidní artritidou je úloha konvenčních DMARD u PsA omezena. Metotrexát se jeví jako účinný pouze u určité podskupiny pacientů s PsA, ale nikdy nedosáhl statusu „kotvícího léku“ jako u revmatoidní artritidy. Důležité je, že MTX nemá žádný efekt na entezitidu a daktylitidu. Kromě toho nejsou další konvenční DMARD u PsA široce využívány kvůli tomu, že neprokázaly žádoucí přínos. Z tohoto důvodu představuje úspěšný vývoj perorálně podávaného léčiva u PsA významný krok vpřed směrem k lepší kontrole tohoto závažného kloubního onemocnění, jak dokazují klinické studie.
Klíčová slova: apremilast, psoriatická artritida, entezitida, daktylitida
SUMMARY
Psoriatic arthritis (PsA) is one of the most common and serious comorbidities of psoriasis. The complex of symptoms accompanying or preceding skin changes are supposed as psoriatic disease in the recent years. Psoriatic disease significantly reduces quality of life. The article is dedicated to clinical aspects of the PsA and its treatment, especially to new selective PDE4 inhibitor – apremilast – and to the results which have been achieved with this product in clinical trials. Apremilast was approved for the treatment of active psoriatic arthritis on the base of clinical efficacy and a favorable safety profile. The role of conventional DMARDs in PsA is limited in comparison with their role in rheumatoid arthritis. Methotrexate appears to be effective only in a subset of patients with PsA, but never achieved the status of „an anchor drug“ as in rheumatoid arthritis. Importantly, the methotrexate has no effect on enthesitis and dactylitis. In addition, other conventional DMARDs are not widely used in PsA, because of not showing the expected benefit. The successful development of orally administered drug in PsA represents the significant step forward towards better control of the disease in this serious joint disease, as evidenced by clinical trials.
Key words: apremilast, psoriatic arthritis, enthesitis, dactylitis
KLINICKÝ POHLED NA APREMILAST
Optimální použití apremilastu v klinické praxi je nutno ještě určit. Klinickému hledisku se věnovali řečníci na jedenáctém Středoevropském revmatologickém kongresu (11th Central European Congress of Rheumatology), který se konal závěrem roku 2016.
Tuto chorobu představil na kongresu profesor Diamant Thaçi (Univerzita v Lübecku, Německo). Psoriatická artritida (PsA) je považována za jednu z nejčastějších komorbidit psoriázy, v současnosti ji však hodnotíme jako součást komplexu změn, tzv. psoriatické nemoci, řekl profesor Thaçi. Genomický rozbor naznačuje souvislost psoriatických změn synoviálních a kožních, které jsou geneticky zcela odlišné od jiného typu artritických synoviálních postižení a od zdravé kůže a synovie. U psoriázy a PsA existuje genetická predispozice, ale zatím není zcela jasné, zda jsou jednotlivé rizikové alely odpovědné za konkrétní změny, nebo zda všechny rizikové alely jsou predispozicí vzniku všech součástí psoriatické nemoci. „Každý pacient má svou vlastní psoriázu, jejíž projevy jsou individuálně velmi variabilní, a ne každý pacient má všechny projevy psoriatické nemoci,“ upozornil profesor Thaçi.
Kožní projevy v 70 % případů PsA předcházejí, ve 20 % se objevují oba příznaky společně a zhruba 10 % nemocných má dříve kloubní postižení než kožní a existuje (asi v 5 % případů) PsA bez kožních projevů psoriázy. Ze studie, kterou provedli Mease a spol., vyplývá, že u 30 % pacientů s kožní formou psoriázy se objeví i PsA.1 Z metaanalýzy Villaniho je patrné že 15,5 % pacientů s psoriázou má nediagnostikovanou PsA.2 Navíc existují pacienti, kteří mají „skrytou“ psoriázu a mohou mít současně i PsA. Je mnoho dobrých důvodů ke spolupráci dermatologa a revmatologa.
Pro rozvoj PsA svědčí určité prediktory, jako je postižení akrálních kloubů, nehtů, rozsáhlé kožní léze. Čas do diagnózy je klíčovým parametrem, který rozhoduje o klinických výsledcích léčby, zdůraznil profesor Thaçi. Již šestiměsíční prodlení vede k vážnějšímu postižení kloubů, ke zvýšení počtu postižených kloubů, ke vzniku sakroiliitidy, mutilující artritidy, a tím i k vyššímu riziku funkční disability.3 Riziko vzniku mutilující artritidy je při opožděném zahájení terapie až desetkrát vyšší.
Následně se profesor Thaçi věnoval patofyziologii PsA, v níž označil za cílové struktury pro ovlivnění léčbou interleukiny 23 a 17 (IL‑23, IL‑17) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα). Podle nových teorií se na rozvoji psoriatických změn u predisponovaných jedinců podílí střevní mikrobiota, která ovlivňuje více patologických (pochopitelně i fyziologických) dějů, než jsme si před několika lety mysleli.
V závěru své prezentace se profesor Thaçi věnoval subanalýze studie PALACE 1, z níž je patrné, jak apremilast ovlivňuje koncentrace jednotlivých prozánětlivých cytokinů, které se uplatňují v rozvoji PsA.4
NOVÁ ŠANCE
Druhou přednášku s názvem Apremilast – nová perorální léčba PsA přednesl prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu. Nejprve stručně shrnul incidenci a kumulativní prevalenci pacientů s psoriázou léčených dermatology, u nichž se vyvine PsA. Data jasně svědčí o tom, že za 30 let trvání choroby se u zhruba 20 % pacientů objeví i artritida. Jak profesor Pavelka uvedl, jde však spíše o psoriatickou nemoc než o „čistou artritidu“, protože psoriatické změny postihují další tkáně kromě synoviální membrány a kůže. Jedná se především o entezitidu, daktylitidu, axiální sakroiliitidu, ale také o uveitidu, idiopatické záněty střev, uretritidu a metabolický syndrom.
Profesor Pavelka taktéž připomněl současně platná klasifikační kritéria PsA – CASPAR (tab. 1).
PSORIATICKÁ ARTRITIDA A APREMILAST
Dále profesor Pavelka zmínil nutnost standardní evaluace léčebných výsledků, a to zejména ve studiích. V terapii pacientů trpících PsA lze použít mnoho léčivých přípravků, které však neovlivní všechny projevy psoriatické nemoci nebo jejich léčebné výsledky nejsou průkazně konzistentní – s jedinou výjimkou, kterou představuje apremilast.
Následovalo objasnění mechanismu účinku apremilastu, který reguluje produkci pro‑ a protizánětlivých cytokinů: jde o selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), jenž reguluje buněčnou signální dráhu (zvyšuje aktivitu intracelulárního cyklického adenosinmonofosfátu [cAMP], aktivuje proteinkinázu A, inhibuje transkripci řízenou nukleárním faktorem kappa B [NF‑κB] a potlačuje tvorbu TNFα, IL‑23 a IL‑17 a dalších prozánětlivých cytokinů, přičemž zvyšuje expresi protizánětlivých cytokinů, jako je IL‑10). Apremilast více ovlivňuje imunitu přirozenou než adaptivní: reguluje odpověď zánětlivých buněk, jako jsou monocyty, dendritické buňky, neutrofilní granulocyty, mastocyty, makrofágy, NK buňky, T lymfocyty a také keratinocyty a synoviocyty, ale nepůsobí na B lymfocyty a na produkci imunoglobulinů.
Z POHLEDU KLINICKÝCH STUDIÍ
Profesor Pavelka se pak velmi podrobně věnoval sérii klinických studií PALACE. Jde o jeden z nejrozsáhlejších programů, který kdy proběhl u nemocných s PsA. Zahrnuje tři velké multicentrické studie, do kterých se zapojilo přes 200 center v 25 zemích a do nichž vstoupilo 1 497 pacientů. Šlo o nemocné s aktivní PsA (s více než třemi oteklými klouby a se třemi bolestivými klouby i přes předchozí léčbu tzv. malými molekulami či biologiky [DMARD]). U pacientů v těchto studiích byla stanovena diagnóza před dobou delší než šest měsíců. Kritéria pro vstup do jedné ze studií zahrnovala též přítomnost psoriatické kožní léze (alespoň 2 cm v průměru).
Apremilast byl používán jako monoterapie nebo v kombinaci se stabilní dávkou malých molekul DMARD. Konkrétně šlo o stabilní dávku metotrexátu (≤ 25 mg za týden), sulfasalazinu (≤ 2 g denně, leflunomidu (≤ 20 mg denně), nízkou dávku kortikosteroidu (≤ ekvivalent prednisonu 10 mg denně). Užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) bylo v průběhu studie též povoleno. Předchozí terapie biologiky, včetně inhibitorů TNFα, byla rovněž povolena, přičemž u téměř 10 % pacientů předchozí léčba inhibitory TNFα selhala.
Apremilast prokázal statisticky významně vyšší účinnost oproti placebu ve všech třech studiích PALACE 1–3. V časovém horizontu tří let vykázala terapie apremilastem 80% zlepšení v kritériu otoku a 75% zlepšení u bolesti kloubů (obr. 1). Ve studii PALACE 1 přetrvávalo i významné zlepšení kožních symptomů. Entezitida ustoupila (v dvouletém horizontu) v 60 % případů (podle kritérií Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score [MASES], obr. 2) a u 50 % nemocných došlo k úplnému ústupu potíží. Psoriatické postižení nehtů ustoupilo v průměru o 60 % ve skóre Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) po roce léčby. U nemocných s projevy daktylitidy v dvouletém sledování se potíže zcela vytratily u 80 % z nich (obr. 3).
Nežádoucí účinky se nejčastěji projevily jako nauzea a průjem. Počet závažných kardiovaskulárních příhod (MACE), malignit a oportunních infekcí byl srovnatelný u nemocných léčených placebem i apremilastem. V průběhu expozice apremilastu frekvence nežádoucích účinků nenarůstala, jak vyplývá ze srovnání dat jak po jednoletém sledování, tak i po dvou a třech letech. „Při léčbě apremilastem nebyla hlášena nově vzniklá onemocnění tuberkulózou ani reaktivace latentní tuberkulózy, a to ani v oblastech, kde je tuberkulóza endemická,“ uvedl prof. Pavelka.
„Apremilast 30 mg dvakrát denně prokázal trvalé a klinicky významné zlepšení klinických projevů a symptomů psoriatické artritidy, včetně oteklých a bolestivých kloubů, daktylitidy, entezitidy, a vedl ke zlepšení funkčních schopností, a to v horizontu až tří let. Po stejné období apremilast demonstroval akceptovatelný bezpečnostní profil a byl u většiny pacientů velmi dobře tolerován,“ zakončil své vystoupení prof. Pavelka.
APREMILAST Z POHLEDU EVROPSKÉHO DOPORUČENÍ EULAR A DOPORUČENÍ GRAPPA PRO PsA15,16
Po prezentaci profesora Pavelky následovala přednáška primáře MUDr. Jiřího Štolfy taktéž z Revmatologického ústavu v Praze. Jeho nelehkým úkolem bylo představit výhody apremilastu podle evropských doporučení EULAR a podle Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA). V úvodu primář Štolfa ve stručnosti zopakoval, jaké výhody léčba apremilastem má. Nejde jen o vliv na kloubní postižení, u něhož je účinnost srovnatelná s přípravky biologické léčby, ale i o ovlivnění mimokloubních projevů PsA, kožních projevů a velmi pozitivní data vypovídají o apremilastu i z hlediska patologických změn nehtů. Jak již bylo uvedeno v prezentaci profesora Pavelky, nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nevolnost, po nichž v četnosti následovaly infekce horních dýchacích cest, bolesti hlavy a nazofaryngitida.
V následujícím bloku se primář Štolfa věnoval kardiovaskulárním konsekvencím PsA a její léčby, přičemž přednesl, že výskyt závažných kardiovaskulárních příhod při léčbě apremilastem byl srovnatelný s pacienty, jimž bylo podáváno placebo. Také z pohledu výskytu zhoubných onemocnění se jeví apremilast jako velmi bezpečný přípravek a rovněž laboratorní parametry neprokazují odchylky od hodnot u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Nejsou ani důkazy o tom, že by byla pozorována zvýšená incidence oportunních infekcí, včetně tuberkulózy u nemocných (z endemických oblastí), kteří byli léčeni apremilastem, v porovnání s těmi pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
APREMILAST MEZI OSTATNÍMI PŘÍPRAVKY PRO TERAPII PSA
Podle primáře Štolfy může apremilast prospět nemocným, u nichž selhala předchozí terapie DMARD nebo i biologická léčba a u kterých přítomnost závažných komorbidit (infekce, malignity, laboratorní abnormality, zejména jaterních testů či v krevním obraze) kontraindikuje další biologickou léčbu. Doporučení GRAPPA uvádějí, že apremilast je vhodné použít u pacientů trpících PsA s periferní artritidou, psoriázou s kožními lézemi, entezitidou, daktylitidou a psoriatickým postižením nehtů.
Z EULAR A ČESKÝCH DOPORUČENÝCH POSTUPŮ
U lehkých forem PsA jsou indikovány NSA, resp. DMARD, ale u onemocnění s vyšší aktivitou je apremilast plně indikován po selhání alespoň jednoho DMARD a při nevhodnosti biologické léčby.
V závěru primář Štolfa zdůraznil, že PsA je onemocněním s velmi různorodou symptomatologií, pročež je nutné volit individuální přístup ke každému nemocnému, a to i se zohledněním velmi častých komorbidit psoriázy a PsA. Zatím máme jen omezená data o účinnosti léčivých přípravků na ovlivnění extraartikulárních projevů psoriatické choroby (daktylitidy, entezitidy, psoriatického postižení axiálního skeletu a nehtů). Stále potřebujeme léky, které by zmírnily všechny projevy psoriatické nemoci a nepoškodily pacienta, dodal primář Jiří Štolfa.5
ZÁKLADNÍ INFORMACE
Apremilast je nízkomolekulární inhibitor PDE4 schválený pro léčbu psoriatické artritidy a psoriázy. Účinnost a bezpečnost apremilastu u PsA byly prokázány v rámci čtyř klinických studií fáze III. Ve Spojených státech amerických a v Evropě byl tento léčivý přípravek schválen pro léčbu aktivní psoriatické artritidy a středně závažné až závažné psoriázy u dospělých pacientů. Apremilast prokázal svou účinnost též u psoriatického postižení kůže. Mechanismus účinku této látky spočívá ve zvýšení koncentrace regulační molekuly cAMP v buňkách imunitního systému prostřednictvím inhibice enzymu PDE4 degradujícího cAMP. Vyšší koncentrace cAMP inhibují produkci cytokinů zapojených v patogenezi psoriázy, jako jsou TNFα nebo IL‑23, což vede ke klinickému zlepšení.
Chronický zánět kloubů je sice pro psoriatickou i revmatoidní artritidu (RA) společný, avšak tato onemocnění se v mnoha kritériích výrazně odlišují: PsA a RA se liší v imunopatogenezi, v přítomnosti či naopak nepřítomnosti reakce akutní fáze řízené interleukinem 6. K postižením úponů šlach, vazů a kloubních pouzder (entezitidy) dochází jen u PsA, ale nikoli u RA. Není proto překvapivé, že odpovědi na protizánětlivá léčiva se u PsA a RA liší. Jedním z důležitých příkladů rozdílů v léčebné odpovědi je vnímavost onemocnění k terapii konvenčními chorobu modifikujícími protirevmatickými léčivy.6
APREMILAST JAKO INHIBITOR FOSFODIESTERÁZY 4
Tento léčivý přípravek představuje zlom v terapii PsA. Registrace apremilastu pro léčbu aktivní PsA završila preklinické testování a program klinických studií, kterého se účastnilo více než tisíc pacientů postižených PsA.
Apremilast je nízkomolekulární, chemicky syntetizovaná sloučenina s molekulární hmotností 460 g/mol. Detailní chemický název je ((S)‑N‑{2‑[1‑(3‑e toxy‑4‑metoxyfenyl)‑2‑metansulfonyletyl] ‑1,3‑dioxo‑2,3‑dihydro‑1 H‑isoindol‑4‑yl} acetamid). V dřívějších studiích byl apremilast často označován jako CC‑10004. Apremilast byl navržen tak, aby blokoval katalytické místo enzymu fosfodiesterázy 4. Společnou funkcí celé rodiny fosfodiesteráz je hydrolýza a degradace cyklického adenosinmonofosfátu.7 Různé formy PDE se liší v charakteru tkáňové distribuce a buněčné exprese. Enzym PDE4 je široce exprimován v hematopoetických buňkách (jak myeloidních, tak lymfoidních) a v některých nehematopoetických buňkách, jako jsou keratinocyty.8 V leukocytech hraje PDE4 významnou úlohu při degradaci cAMP.9 V rámci počátečního testování inhibice PDE4 bylo zjištěno, že apremilast inhibuje aktivitu PDE4 velmi účinně s hodnotou IC50 na nanomolární úrovni.10,11
APREMILAST U ARTRITIDY
V preklinických modelech kolagenem indukovaných artritid u myší DBA1 vedla léčba apremilastem ke zmírnění klinických a histopatologických známek postižení.12 Pokusy ex vivo ukázaly, že apremilast inhiboval u myší s artritidou proliferaci T lymfocytů, produkci IFNγ a tvorbu TNFα buňkami lymfatických uzlin. Podobné výsledky byly pozorovány v experimentálních modelech artritidy vyvolané monoklonálními protilátkami proti kolagenu II. typu, kde apremilast významným způsobem potlačoval synoviální zánět, poškození chrupavky a kostní erozi.12 Klinická účinnost a bezpečnost apremilastu u pacientů s PsA byla zdokumentována v randomizované kontrolované klinické studii fáze II.13 V této studii prokázal apremilast v dávce 2× 20 mg denně v porovnání s placebem svou účinnost v terapii příznaků a projevů PsA. Účinnost byla podobná u pacientů, kteří současně užívali metotrexát, i u nemocných, kterým byl apremilast podáván v monoterapii. Apremilast navíc u nemocných s PsA prokázal významnou účinnost v ovlivnění klinických výsledků orientovaných na pacienta, zahrnujících fyzické funkce a kvalitu života.14 Prvotní klinická studie fáze II kromě toho neodhalila po podání apremilastu žádné laboratorní odchylky ani žadné další bezpečnostní problémy. U jedné podskupiny nemocných byly pozorovány mírné průjmy, které však nevedly k přerušení terapie.13
LITERATURA
1. Mease PJ, Gladman DD, Papp KA, et al. Prevalence of rheumatologist‑diagnosed psoriatic arthritis in patients with psoriasis in European/North American dermatology clinics. J Am Acad Dermatol 2013;69:729–735.
2. Villani AP, Rouzaud M, Sevrain M, et al. Prevalence of undiagnosed psoriatic arthritis among psoriasis patients: Systematic review and meta‑analysis. J Am Acad Dermatol 2015;73:242–248.
3. Haroon M, Gallagher P, FitzGerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74: 1045–1050.
4. Schafer PH, Chen P, Fang L, et al. The pharmacodynamic impact of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, on circulating levels of inflammatory biomarkers in patients with psoriatic arthritis: substudy results from a phase III, randomized, placebo‑controlled trial (PALACE 1). J Immunol Res 2015;2015:906349.
5. Šimůnková M. Apremilast – nový perorální přípravek k terapii psoriatické artritidy. Med Trib 2017;13:D4–D5.
6. Schett G. Apremilast in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2015;33(Suppl. 93):S98–S100.
7. Conti M, Bravo J. Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling. Annu Rev Biochem 2007;76:481–511.
8. Houslay MD, Adams DR. PDE4 cAMP phosphodiesterases: modular enzymes that orchestrate signalling cross‑talk, desensitization and compartmentalization. Biochem J 2003; 370:1–18.
9. Houslay MD, Baillie GS, Maurice DH. cAMP‑Specific phosphodiesterase‑4 enzymes in the cardiovascular system: a molecular toolbox for generating compartmentalized cAMP signaling. Circ Res 2007;100:950–966.
10. Man HW, Schafer P, Wong LM, et al. Discovery of (S)‑N‑[2‑[1‑(3‑ethoxy‑4‑methoxyphenyl)‑2‑methanesulfonylethyl] ‑1,3‑dioxo‑2,3‑dihydro‑1H‑isoindol‑4‑yl] acetamide (apremilast), a potent and orally active phosphodiesterase 4 and tumor necrosis factor‑alpha inhibitor. J Med Chem 2009;52:1522–1524.
11. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase‑4 inhibitor, demonstrates anti‑inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Br J Pharmacol 2010;159:842–855.
12. McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, et al. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factor‑alpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010;12:R107.
13. Schett G, Wollenhaupt J, Papp K, et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis: results of a multicenter, randomized, double‑blind, placebo‑controlled study. Arthritis Rheum 2012;64:3156–3167.
14. Strand V, Schett G, Hu C, Stevens RM. Patient‑reported Health‑related Quality of Life with apremilast for psoriatic arthritis: a phase II, randomized, controlled study. J Rheumatol 2013;40:1158–1165.
15. Gossec L, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2015;0:1–12.
16. Laura C. Coates, Arthur Kavanaugh, Philip J. Mease, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendation of Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheum 2016;68:1060‑1071.
Zdroj: MT