Jaký význam má kombinace ezetimibu s atorvastatinem v managementu hyperlipidemie?

Kombinace statinu s ezetimibem je výhodnou volbou pro vysoce rizikové pacienty, u nichž je zapotřebí snížit koncentraci LDL cholesterolu (LDL‑C), píší v úvodu přehledového článku jeho autoři António Miguel Ferreira (Cardiology Department, Hospital Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisabon, Portugalsko) a Pedro Marques da Silva (Arterial Investigation Unit, Department of Medicine 4, Hospital Santa Marta, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, Lisabon, Portugalsko). Text uveřejnil prestižní časopis American Journal of Cardiovascular Drugs v listopadu 2016 v nakladatelství Springer International Publishing Switzerland.

SOUHRN

Kombinační léčba je účinnější, protože brání oběma mechanismům, které vedou ke zvýšení koncentrace LDL‑C (low‑density lipoprotein cholesterol, cholesterol s lipoproteiny o nízké hustotě). Fixní kombinace atorvastatinu a ezetimibu, jeden z nejpodrobněji zkoumaných přípravků, byla schválena v několika zemích, včetně Spojených států amerických. V závislosti na dávce atorvastatinu snižuje tato kombinace koncentraci LDL‑C o 50–60 %, triglyceridů o 30–40 % a koncentraci HDL‑C (high‑density lipoprotein cholesterol, cholesterol s lipoproteiny o vysoké hustotě) zvyšuje o 5–9 %. Výsledky jsou výraznější než při léčbě samotným atorvastatinem. Existují i studie ověřující účinky simvastatinu a ezetimibu a taktéž v nich bylo prokázáno významné snížení kardiovaskulárního rizika, které bylo závislé na míře poklesu hodnoty LDL‑C. Kombinace atorvastatinu s ezetimibem navodila větší regresi aterosklerotických změn (podle intravaskulárního ultrazvuku) než podávání samotného atorvastatinu. Tato kombinace je obecně dobře snášena. Dříve vyslovené podezření na souvislost ezetimibu s onkologickými chorobami bylo vyvráceno ve velkých a dlouhodobých studiích. Článek výše uvedených autorů přináší přehled o důkazech, které podporují zařazení kombinace atorvastatinu s ezetimibem do léčby dyslipidemie, zejména se zohledněním výsledků studie IMPROVE‑IT.

Klíčová slova: dyslipidemie, LDL‑C, ezetimib, atorvastatin, kardiovaskulární onemocnění (KVO)

SUMMARY

Combination therapy is more effective because it prevents both mechanisms leading to increasing level of LDL‑C. The fixed combination of atorvastatin and ezetimibe, one of the most extensively studied products, has been approved in several countries, including the United States. Depending on the atorvastatin dose, this combination provides LDL‑C reduction of 50‑60%, triglycerides of 30‑40% and HDL‑C increases of 5‑9%. The results are more pronounced than with atorvastatin alone. There are also trials what confirm the effects of combination simvastatin and ezetimibe, as well as a significant reduction in cardiovascular risk, which was dependent on LDL‑C‑dependent decline. The combination of atorvastatin with ezetimibe induced greater regression of atherosclerotic changes (measured by intravascular ultrasound) than atorvastatin alone. This combination is generally well tolerated. Previously expressed suspicion of the association of ezetimibe with cancers has been refuted in large and long‑term trials. The authors of this article (mentioned above) provide an overview of the evidence that supports the inclusion of atorvastatin and ezetimibe in the management of dyslipidemia with emphasis to IMPROVE‑IT trial.

Key words: dyslipidemia, LDL‑C, ezetimibe, atorvastatin, cardiovascular disease (CVD) 

ÚVOD

I přes značné pokroky v diagnostice a léčbě kardiovaskulárních onemocnění (KVO) tyto choroby stále patří k nejčastějším příčinám morbidity a mortality na celém světě. Velké epidemiologické studie prokázaly, že hypercholesterolemie je jedním z nejrizikovějších faktorů pro vznik srdečního infarktu a mozkové mrtvice na populační úrovni, přičemž rozhodující roli hraje výše koncentrace LDL‑C, jak bylo opakovaně prokázáno velkými klinickými a genetickými studiemi. Metaanalýzy svědčí o tom, že čím větší je pokles koncentrace LDL‑C, tím větší snížení kardiovaskulárního rizika nastane. Inhibitory HMG‑CoA reduktázy (statiny) jsou základními prostředky farmakologické léčby hypercholesterolemie. Statiny inhibují syntézu LDL‑C v játrech, čímž snižují koncentraci LDL‑C až o 60 %. Stále však přetrvává reziduální riziko, a proto se hledalo zintenzivnění léčebného režimu k další redukci kardiovaskulárního rizika.

Ezetimib brání vstřebávání cholesterolu ze střeva. Schválen byl regulačními úřady již v roce 2002, dostupný je jako samostatný přípravek a ve fixní kombinaci se simvastatinem i atorvastastinem. Atorvastatin je jedním z nejověřenějších statinů a jeho kombinace s ezetimibem byla schválena v několika zemích (včetně ČR). Výsledky studií ověřujících kombinaci statin + ezetimib u pacientů s akutním koronárním syndromem podporují její význam v managementu léčby dyslipidemií.

DŮVODY PRO VOLBU KOMBINAČNÍ TERAPIE

Přestože jsou statiny stálicí ve farmakoterapii hypercholesterolemie, stále nemohou splnit léčebné cíle u významné části pacientů.

1. Individuálně variabilní léčebná odpověď na podání statinů

Metaanalýza dat od 32 258 nemocných léčených atorvastatinem (10–80 mg), rosuvastatinem (5–40 mg) nebo simvastatinem (10–80 mg) prokázala, že podávání jakéhokoli statinu v monoterapii vedlo u 5–53 % pacientů k suboptimální odpovědi (< 30% redukce LDL‑C), a to při směrodatné odchylce v rozmezí 13–18 %. Svědčí to o nepredikovatelné účinnosti statinů, a sice v důsledku komplexu faktorů od genetických dispozic až po enviromentální působení, jež ovlivňuje jak syntézu, tak absorpci cholesterolu. Podle studie PRECISE‑IVUS záleží odpověď i na poměrech sterolů k cholesterolu, přičemž se liší odpověď na monoterapii atorvastatinem, ale vždy dojde ke snížení koncentrace při terapii kombinací atorvastatin + ezetimib.

2. Nežádoucí účinky statinů

Obecně jsou statiny dobře snášeny. Nejčastějším nežádoucím účinkem (v závislosti na dávce) jsou svalové potíže a zvýšení koncentrace transamináz. Statinová myopatie je vzácná (jeden pacient ze 100–10 000), ale jakékoli svalové potíže zaznamená zhruba 7–29 % nemocných léčených statiny, mnozí proto léčbu přeruší. U predisponovaných pacientů mohou statiny vést ke vzniku diabetu 2. typu, proto se doporučuje sledovat glykemii, resp. hodnotu glykovaného hemoglobinu. Průkazy o diabetogenním potenciálu statinů však nejsou dostatečné.

Nežádoucí účinky jsou vždy závislé na dávce, proto jsou léčebné strategie, které pomohou dávku statinů snížit, velmi vítané. Přidání ezetimibu ke statinu umožní podat nižší dávku při zachovaném efektu.

3. Nemožnost dosáhnout cílové hodnoty LDL‑C monoterapií u některých pacientů

Cílové hodnoty nebo procento snížení koncentrace LDL‑C je jedním z nejkontroverznějších témat lipidologie nedávné doby. Koncentrace LDL‑C koreluje s incidencí velkých aterosklerotických příhod (podle metaanalýzy záznamů 40 000 pacientů). Nová data o snížení incidence kardiovaskulárních příhod při léčbě ezetimibem a inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/ kexin typu 9) vedla American College of Cardiology k expertnímu konsenzu o významu této léčby, který obsahuje doporučené cílové hodnoty. Studie DYSIS (prováděná v EU a v Kanadě) ukázala, že 48,2 % pacientů léčených statiny nedosahuje cílových hodnot LDL‑C. U vysoce rizikových pacientů (prokázané KVO, diabetes nebo skóre ESC ≥ 5) nebylo v 46,8 % případů dosaženo hodnoty LDL‑C < 5,2 mmol/l (97 mg/dl). Další studie – DYSIS‑II s 3 867 pacienty s nedávnou akutní koronární příhodou (ACS) a s 6 794 nemocnými se stabilním koronárním onemocněním (CHD) – ukázala, že hypolipidemická léčba vedla jen u 26 % pacientů s ACS a u 31 % nemocných se stabilním CHD ke koncentraci LDL‑C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Medián hodnoty k dosažení cíle činil 0,9 mmol/l (34 mg/dl), respektive 0,75 mmol/l (29 mg/dl). Jen jedna pětina léčených dosáhla koncentrace LDL‑C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl).

Z výše uvedeného vyplývá, že u mnoha pacientů nelze vystačit s monoterapií statiny. Buď statiny nedokážou snížit LDL‑C na cílovou koncentraci, nebo je jejich dávkování spojeno s intolerancí pro nežádoucí účinky. Další studie prokazují, že výhodou je podávání fixních kombinací, protože menší počet tabletek přispívá k lepší adherenci pacienta k léčbě.

KLÍČOVÉ ÚDAJE O EZETIMIBU, ATORVASTATINU A JEJICH KOMBINACI

Ezetimib blokuje ve střevě vstřebávání cholesterolu z potravy a žluče interakcí s Niemannovým–Pickovým C1‑like 1 transportérem sterolů (NPC1L1), který se nachází na membráně kartáčového lemu enterocytů v proximálním jejunu. Výsledkem je nižší jaterní koncentrace cholesterolu, což zvyšuje expresi jaterních receptorů pro LDL‑C, a tím pádem dojde ke zvýšení clearance z krve. Jak ezetimib, tak jeho aktivní glukuronizovaný metabolit procházejí mnohonásobným enterohepatálním oběhem, takže celková expozice ezetimibu je nízká.

Monoterapie ezetimibem (10 mg denně) významně snižuje koncentraci LDL‑C, a to zhruba o 20 % v porovnání s placebem. Pokud se ezetimib přidá ke statinu, zlepšují se i koncentrace triglyceridů, HDL‑C, non‑HDL‑C, apolipoproteinu B a vysoce senzitivního C‑reaktivního proteinu. Ovlivnění těchto parametrů bylo pozorováno konzistentně v různých pacientských populacích, včetně pacientů s diabetem a metabolickým syndromem. Následující studie byly provedeny u pacientů, jejichž koncentrace LDL‑C nebyla ovlivněna monoterapií atorvastatinem:

• EZ‑PATH byla multicentrická randomizovaná a dvojitě zaslepená studie, jíž se účastnilo 579 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL‑C v rozmezí 1,8–4,1 mmol/l (70–160 mg/dl) při terapii atorvastatinem v dávce 40 mg denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě 40 mg atorvastatinu + 10 mg ezetimibu denně nebo k terapii 80 mg atorvastatinu denně po dobu 6 týdnů. Kombinační léčba vedla k výrazně většímu efektu než dvojnásobná dávka samotného atorvastatinu (–27 % vs. –11 %).

• TEMPO byla studie s podobným designem, jíž se účastnili pacienti se středním a vysokým rizikem, u nichž léčba 20 mg atorvastatinu nevedla k cílovým hodnotám LDL‑C. Přidání ezetimibu k atorvastatinu vyústilo k podstatně lepším výsledkům ve snížení koncentrace LDL‑C než zdvojnásobení dávky atorvastatinu na 40 mg denně (–41 % vs. –11 %).

• Studie vedená Steinem porovnávala účinnost a bezpečnost 10 mg ezetimibu v kombinaci s atorvastatinem, jehož dávka byla titrována k léčebné odpovědi s atorvastatinem samotným u 621 vysoce rizikových pacientů s koncentrací LDL‑C ≥ 3,4 mmol/l (130 mg/dl) při zahájení terapie statinem. Podíl pacientů, kteří dosáhli svého léčebného cíle, tj. koncentrace LDL‑C ≤ 2,5 mmol/l (100 mg/dl), byl významně vyšší ve skupině léčených kombinací (22 % vs. 7 %). Ve čtvrtém týdnu byla koncentrace LDL‑C u nemocných léčených kombinací výrazně nižší než u nemocných, jimž byla navýšena dávka samotného atorvastatinu (–22,8 % vs. –8,6 %).

• Ballantyne s kolegy porovnávali účinnost všech dávek atorvastatinu (10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg) v kombinaci s ezetimibem s podáváním atorvastatinu ve všech uvedených dávkách v monoterapii (s placebem) u 628 nemocných s výchozí koncentrací LDL‑C 3,8–6,5 mmol/l (145–250 mg/dl) po dobu 12 týdnů. V závislosti na dávce vedla kombinační terapie k 50–60% redukci koncentrace LDL‑C, k 30–40% snížení koncentrace triglyceridů a ke zvýšení koncentrace HDL‑C o 5–9 %. Přidání ezetimibu k 10 mg atorvastatinu dosáhlo 50% snížení koncentrace LDL‑C, přičemž 51% snížení LDL‑C bylo dosaženo samotným atorvastatinem podávaným v dávce 80 mg. V porovnání s monoterapií dosáhla kombinační léčba o 22 % vyšší účinnosti při hodnocení podle dosaženého snížení koncentrace LDL‑C.

• Bays s kolegy vedli studii s 1 547 vysoce rizikovými pacienty, u nichž podávání 10 mg atorvastatinu denně nevedlo ke snížení koncentrace LDL‑C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl). Nemocní byli randomizováni do tří skupin: v první byl přidán ezetimib k 10 mg atorvastatinu, ve druhé byla zvýšena dávka atorvastatinu na 20 mg a ve třetí došlo ke změně přípravku na rosuvastatin v dávce 10 mg denně. Po šesti týdnech léčby vykazovala nejlepší výsledky skupina pacientů, která byla léčena kombinační léčbou. V první skupině koncentrace cholesterolu poklesla o 22,2 %, ve druhé o 9,5 % a ve třetí o 13,0 %.

Ve všech zmíněných studiích prokázala kombinační léčba atorvastatinem s ezetimibem vyšší účinnost ve snižování koncentrace LDL‑C.

PŘEDCHOZÍ KLINICKÉ ZKUŠENOSTI S KOMBINACÍ EZETIMIBU SE SIMVASTATINEM

Hlavním účelem hypolipidemické léčby je prevence aterosklerotických komplikací. Niacin, fibráty a torcetrapib se ve snižování kardiovaskulárního rizika neosvědčily, respektive se při jejich podávání objevily závažné nežádoucí účinky.

Prvním statinem v kombinaci s ezetimibem byl simvastatin. Účinnost byla sledována ve studiích:

• ENHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression), která potvrdila efekt kombinační léčby u pacientů heterozygotů pro familiární hypercholesterolemii, přičemž markerem ústupu patologických změn byla změna tloušťky stěny (intima + media) karotické arterie. Výsledky byly hodnoceny jako kontroverzní se závěrem, že nebyl zvolen správný marker.

• SEAS (Simvastatin and Ezetimib in Aortic Stenosis), v níž byl sledován složený cílový ukazatel (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, náhrada aortální chlopně, nefatální infarkt, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragický iktus) u 1 873 pacientů s asymptomatickou, mírnou nebo se středně závažnou aortální stenózou. Po randomizaci dostávali nemocní 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu nebo simvastatinu s placebem. V dosažení primárního kompozitního cíle tato studie selhala. Za celkem 52 týdnů se příhoda kompozitního cíle objevila u 35,3 % nemocných léčených kombinací a u 38,3 % pacientů s monoterapií (statisticky nevýznamný rozdíl). Další podobné studie končily se stejným výsledkem. I při kombinační terapii docházelo k progresi aortální stenózy. Příčinou však byly spíše kalcifikace než progrese aterosklerotického procesu. Ve studii SEAS došlo k 22% snížení relativního rizika vzniku ischemické srdeční příhody ve skupině kombinační léčby (předdefinovaný sekundární cíl).

• SHARP (Study of Heart And Renal Protection) sledovala u 9 270 pacientů se středním až těžkým renálním selháním účinnost a bezpečnost ezetimibu (10 mg) s atorvastatinem (20 mg). V mediánu sledování 4,9 roku vedla kombinační léčba k průměrnému snížení LDL‑C o 0,9 mmol/l (33 mg/dl) a ke snížení relativního rizika vzniku velkých aterosklerotických příhod (koronární úmrtí, nefatální srdeční infarkt, nehemoragický iktus a jakákoli revaskularizační terapie) o 17 % (HR 0,83, p = 0,002). Navíc tato studie potvrdila bezpečnost kombinační léčby i u takto vysoce rizikových pacientů.

KLÍČOVÁ STUDIE

I přes dílčí důkazy o prospěšnosti kombinační léčby bylo nutné provést velkou klinickou studii s pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Za milník kombinační terapie s ezetimibem a v lipidologii vůbec je považována studie IMPROVE‑IT, která jednoznačně prokázala: Čím nižší koncentrace LHL‑C, tím nižší kardiovaskulární riziko.

Cílem studie IMPROVE‑IT bylo potvrdit nejen hypolipidemické účinky ezetimibu v kombinaci se statinem, ale především prokázat hypotézu, že další snižování koncentrace LDL‑C po terapii statiny vede k dalšímu snížení kardiovaskulárního rizika. Do této studie bylo zařazeno 18 144 nemocných s anamnézou akutního koronárního syndromu s koncentrací LDL‑C v rozmezí mezi 1,3–2,6 mmol/l (50–100 mg/l), u dříve neléčených pak do 3,2 mmol/l (125 mg/dl). Po randomizaci nemocní užívali buď 40 mg simvastatinu denně s ezetimibem 10 mg, nebo 40 mg simvastatinu v monoterapii. Medián sledování činil šest let. Po roce sledování činila průměrná koncentrace LDL‑C 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) u monoterapie statinem a 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl) u kombinace simvastatinu s ezetimibem. Absolutní pokles koncentrace LDL‑C činil 0,5 mmol/l (16,7 mg/l, p = 0,001).

IMPROVE‑IT prokázala, že kombinační léčba ezetimibem se simvastatinem vede ve srovnání s monoterapií statinem k dalšímu poklesu koncentrace LDL‑C, a to až k hodnotám 1,3 mmol/l (53,2 mg/dl). Tento pozitivní účinek byl provázen statisticky významným poklesem incidence primárního cíle (úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální srdeční infarkt, nestabilní angina pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace po více než 30 dnech od randomizace a nefatální iktus) (p = 0,016). Léčba kombinací ezetimibu se simvastatinem byla bezpečná a dobře tolerovaná. Navíc k prokázání pozitivních dat pro ezetimib přinesla studie IMPROVE‑IT zásadní podporu pro LDL hypotézu rozvoje aterosklerózy. Díky této studii jsou nyní dostupná pozitivní data až do hodnot koncentrace LDL‑C 1,3 mmol/l.

BEZPEČNOST KOMBINACE EZETIMIBU S ATORVASTATINEM

Ezetimib jak v monoterapii, tak v kombinaci je obecně dobře snášen. Byly sice popsány ojedinělé myopatie, ale ve velkých klinických studiích se objevily s četností pozorovanou u placeba. Krátkodobá bezpečnost kombinace ezetimib‑atorvastatin byla ověřena provedenými studiemi a nebyly zjištěny rozdíly mezi skupinami v laboratorních hodnotách ani v klinických nežádoucích účincích, a to včetně gastrointestinálních příznaků či poškození svalů a jater. Ve studii SEAS se objevila vyšší incidence nádorů, ale početné a dlouhodobé studie souvislost mezi ezetimibem a nádory nepotvrdily. Čtyřletá farmakovigilanční postmarketingová analýza amerického Úřadu pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) taktéž souvislost ezetimibu s nádory nepotvrdila.

Podstatné je, že ezetimib na rozdíl od statinů pravděpodobně nezvyšuje počet nových případů diabetu. V retrospektivní studii s 877 léčenými pro dyslipidemii nezvýšilo přidání ezetimibu ke statinu riziko diabetu u nemocných s prediabetem. Vyšší riziko diabetu bylo pozorováno u lidí intenzivně léčených. Nepublikovaná data ze studie IMPROVE‑IT také nesvědčí pro diabetogenní efekt ezetimibu. Celkem 12 254 nemocných vstupovalo do studie bez diabetu a u 11,5 % (u 1 414 jedinců) se v průběhu studie diabetes objevil. Nebyl však rozdíl mezi jednotlivými skupinami (HR 1,04, 95% CI 0,94–1,15; p = 0,45).

VLIV KOMBINACE EZETIMIB‑ATORVASTATIN NA PROGRESI KORONÁRNÍ ATEROSKLERÓZY

Je takřka nemožné provést pro každý statin studii rozsahu IMPROVE‑IT, která by prokázala správnou volbu statinu do kombinace. Pro atorvastatin svědčí data z prospektivní randomizované studie PRECISE‑IVUS, která byla provedena v Japonsku. Sledovala 202 pacientů po perkutánní koronární intervenci pro stabilní anginu pectoris nebo ACS. Nemocní byli randomizováni k užívání kombinace ezetimibu s atorvastatinem nebo k monoterapii atorvastatinem. Dále byli vyšetřeni volumetrickou intravazální ultrasonografií (IVUS) na počátku studie a dále za 9–12 měsíců. Jak se předpokládalo, kombinační terapie byla účinnější ve snižování koncentrace LHL‑C než monoterapie atorvastatinem (1,6 mmol/l vs. 1,8 mmol/l; p = 0,004). Důležitější však je, že u významně vyššího procenta pacientů ve skupině s kombinační terapií došlo k regresi ateromových plátů v koronárním řečišti (78 % vs. 58 %; p < 0,001). Velmi zajímavá je subanalýza, která hodnotí, že pokles koncentrace LHL‑C je nejvýznamnějším nezávislým prediktivním faktorem redukce objemu koronárních plátů. Výsledek vyšetření IVUS je jedním z nejsilnějších markerů kardiovaskulárního zlepšení.

Na základě provedených studií se kombinační terapie ezetimib se statinem dostala do mnoha doporučených postupů a význam této léčby uznal i Národní institut pro zdraví a klinickou kvalitu (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE). 

ZÁVĚR

Statiny jsou základem hypolipidemické terapie, která vede ke snížení kardiovaskulárního rizika. I přes účinnou léčbu alespoň u 40 % pacientů není dosaženo cílové hodnoty koncentrace LDL‑C, která je zakotvena v současných doporučených postupech. Studie, které byly provedeny s kombinací ezetimibu a simvastatinu, prokázaly snížení rizika KVO v porovnání s monoterapií statiny. Kombinace ezetimibu s atorvastatinem prokázala i regresi ateromatózních změn na koronárních arteriích u vysoce rizikových pacientů. Vzhledem k velmi dobrému bezpečnostními profilu ezetimibu je vítané, že jeho přidání ke statinu umožní dávku statinu snížit. Navíc ezetimib nezvyšuje riziko vzniku diabetu – na rozdíl od samotných statinů. Studie IMPROVE‑IT prokázala, že z kombinační terapie mají nemocní výrazný prospěch.

Fixní kombinace ezetimibu s atorvastatinem: Kouzlo jednoduchosti

  Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM

V komentáři k předloženému výtahu z článku bych se rád zamyslel především nad jeho výstupy: ty jsou jednak obecné, jednak jde o závěry, s nimiž bychom mohli a měli pracovat v každodenní klinické praxi.

Léčba hyperlipoproteinemií (HLP) je považována za jeden z nejvýznamnějších úkolů i úspěchů prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Primárním cílem, na který se při léčbě HLP zaměřujeme, je LDL‑C (cholesterol s lipoproteiny o nízké hustotě). Stále platí, že většina populace v industrializovaných zemí umírá právě na KVO.

V současné době již není pochyb o platnosti tzv. LDL hypotézy, nebo spíše LDL principu: Čím níže (myšleno LDL‑C), tím lépe. Data potvrzující tzv. LDL princip pocházejí z celé řady kontrolovaných klinických studií se statiny, s ezetimibem, nově s inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) a historicky i s pryskyřicemi a s nefarmakologickou léčbou. Všechny tyto studie (první z nich byla už v roce 1984 publikovaná cholestyraminová studie) prokazovaly, že čím více se podařilo snížit koncentraci LDL‑C, o to více se snížil výskyt KVO, v některých případech mortalita, jiné studie pak prokazovaly při výraznějším snížení hodnoty LDL‑C nejen zpomalení progrese, ale dokonce i regresi aterosklerózy.

Statiny představují základní kámen léčby HLP. Blokují nitrobuněčnou syntézu cholesterolu, v důsledku čehož pak dochází ke zvýšené expresi LDL receptorů, k vychytávání LDL částic a k poklesu plazmatických koncentrací lipidů. Jsou účinné, bezpečné a mají velmi robustní data z intervenčních studií. Jestliže hovoříme o statinech a jejich účincích, je asi třeba zdůraznit, že s pravděpodobností blízkou jistotě se u nich jedná o tzv. class effect. V současné době je jednoznačně nejužívanějším statinem atorvastatin, se kterým bylo provedeno nejvíce klinických studií. V poslední době jsou preferovány vyšší dávky statinů (v souladu s výše uvedenou hypotézou „Čím níže, tím lépe“). Bohužel, tyto vyšší dávky statinů přinášejí někdy (nepříliš často – mediální „antistatinová“ kampaň opravdu hodně nadsazuje) nepříjemné nežádoucí účinky, mezi nimiž jednoznačně dominuje statinová myopatie.

Ezetimib ovlivňuje vstřebávání cholesterolu. Je účinný, bezpečný a v současnosti máme i pro jeho podávání důkazy z intervenčních studií. Při blokádě vstřebávání cholesterolu se organismus snaží zvýšit syntézu cholesterolu. Z hlediska léčby se pak přímo nabízí přidání statinu. Kombinační léčba ezetimibem a statinem pak působí tzv. duální inhibici – ovlivnění vstřebávání i syntézy cholesterolu.

Kombinační léčba obecně je v současné době velmi preferována jako racionální přístup, který zvyšuje účinnost léčby a současně s tím minimalizuje nežádoucí účinky (lze podávat nižší dávky jednotlivých složek). Navíc, pokud existuje fixní kombinace léků, zlepšuje se i compliance nemocných, kteří jistě rádi omezí počet užívaných tablet.

Postupně jsme se tedy přece jen dostali ke kombinaci ezetimibu a atorvastatinu, která je v současné době dostupná i jako fixní kombinace v jedné tabletě pod obchodním názvem Zoletorv. Důvodů pro její podání jsme výše popsali opravdu celou řadu, stačí se podívat a projít uvedené argumenty. Tato kombinace je velmi účinná z hlediska snižování koncentrace LDL‑C. Je založena na ověřených účincích atorvastatinu i ezetimibu. Využívá principu snižování koncentrace LDL‑C tzv. duální inhibicí. Samozřejmě že dnes již můžeme argumentovat důkazy pro kombinaci ezetimib + statin nejen výsledky vědeckými, ale i výsledky z kontrolovaných klinických studií, především pak ze studie IMPROVE‑IT. A tady se někdy dostáváme, s některými velmi striktními zastánci medicíny založené na důkazech, do diskusí. Studie IMPROVE‑IT sice prokázala pozitivní ovlivnění KVO kombinací statinu a ezetimibu, statinem však nebyl atorvastatin, ale simvastatin. Skutečně v tomto ohledu nemám žádnou větší pochybnost. Redukce KVO je důsledkem snížení koncentrace LDL‑C. A jestli používáme účinnější statin, s ještě průkaznější evidencí o redukci KVO, opravdu není třeba příliš pochybovat. A pro zvlášť nedůvěřivé kolegy si můžeme připomenout výsledky studie PRECISE‑IVUS. Ta prokázala, již se zmíněnou kombinací ezetimibu s atorvastatinem, regresi aterosklerózy na koronárním řečišti. (Dokumentováno, jak název napovídá, intrakoronárním ultrazvukem.)

Výše zmíněnou argumentaci k pozitivnímu efektu kombinace ezetimibu s atorvastatinem přijaly i lékové agentury. Možná mne nejvíce zaujalo pozitivní stanovisko britské (obvykle velmi přísné a konzervativní) lékové agentury NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Americký Úřad pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) schválil tuto kombinaci k léčbě hypercholesterolemie, zvýšené koncentrace LDL‑C, apolipoproteinu B a non‑HDL cholesterolu. Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA), jejíž rozhodnutí mají samozřejmě platnost i v České republice, přidala navíc v indikacích i léčbu nemocných s ischemickou chorobou srdeční po akutním koronárním syndromu k prevenci dalších KVO. Osobně musím přiznat, že tyto hry se slovíčky a s „oficiálními indikacemi“ mne příliš netrápí (i když v daném případě jsou rozhodnutí autorit a interpretace guidelines v souladu s potřebami běžného života). V každodenní praxi se rozhodujeme u konkrétního pacienta, podle jeho celkového stavu, přítomnosti celé řady přidružených onemocnění, rizikových faktorů a celkového, globálního KV rizika. Mnozí z nás si při rozhodování vzpomenou na to, že obecně pozitivní působení ezetimibu je ještě více vyjádřeno u nemocných s diabetes mellitus.

Závěrem je třeba zdůraznit, že je opravdu moc dobře, že fixní kombinaci ezetimibu a atorvastatinu máme k dispozici, a to dokonce v různých silách, k optimálnímu vytitrování dávky statinu. Léčba HLP v prevenci KVO opravdu není jen zjednodušujícím přístupem v duchu pokynu „Dej statin v maximální dávce a na vše ostatní zapomeň“! Kombinační léčba je budoucností terapie v mnoha oblastech a preventivní kardiologie není výjimkou. Fixní kombinace ezetimibu s atorvastatinem bude jistě velmi dobrým důkazem užitečnosti této léčby v praxi nás všech.

Zdroj: MT