Když klinické studie a reálná praxe nejsou v rozporu

Souvislostmi mezi mechanismem účinku, výsledky klinických studií a výsledky dosahovanými v reálné klinické praxi při léčbě roztroušené sklerózy se zabývalo sympozium, které během nedávného zasedání Evropské neurologické akademie podpořila společnost Sanofi Genzyme.

Toto setkání otevřela profesorka Luisa Klotzová z Univerzitní kliniky v německém Münsteru. V úvodu svého sdělení nejprve krátce připomněla úlohu T a B lymfocytů v patogenezi roztroušené sklerózy: „Autoreaktivní T a B lymfocyty jsou aktivovány v periferii antigen prezentujícími buňkami. Za přispění zánětlivých cytokinů a adhezních molekul přecházejí přes hematoencefalickou bariéru. Po reaktivaci v CNS produkují imunologicky aktivní látky. Takto způsobený zánět přímo i nepřímo vede k demyelinizaci a ztrátě axonu.“

V současnosti lze do tohoto procesu terapeuticky zasáhnout na několika místech. Jedním z nich je inhibice dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH). Tento enzym, exprimovaný v mitochondriích, je zapojen do syntézy pyrimidinu potřebného k proliferaci T a B buněk. Tohoto mechanismu účinku využívá teriflunomid – selektivní, nekompetitivní a reverzibilní inhibitor DHODH. Jak zdůraznila prof. Klotzová, teriflunomid na rozdíl od konvenčních imunosupresivních léků ovlivňuje pouze rychle se dělící a rychle proliferující buňky. Pomalu se dělící a klidové buňky mohou využít jiné mechanismy syntézy pyrimidinu, respektive využívat exogenní zásobu pyrimidinových nukleotidů díky záchranným cestám (salvage pathways). I při inhibici DHODH mohou nadále plnit funkci imunitního dohledu. Nedostatek pyrimidinu tak zasahuje buněčnou funkci, která je spojena s přemrštěnou imunitní odpovědí bez ovlivnění bazálního homeostatického metabolismu.

Z hlediska bezpečnosti léčby je důležité i to, že podle všeho cytostatický, nikoli cytotoxický efekt teriflunomidu nezpůsobuje zánik lymfocytů. Při jeho terapeutickém využití je nutné počítat s poměrně dlouhým biologickým poločasem – přibližně 19 dní.

V závislosti na tomto mechanismu účinku při podávání teriflunomidu dochází k redukci absolutního počtu lymfocytů, snižuje se rovněž koncentrace CD4 a CD8 T lymfocytů, tedy buněčných populací, které v patofyziologii roztroušené sklerózy hrají zásadní roli. „Na CD4 lymfocyt je tento efekt o něco menší než na CD8, zvyšuje se tedy poměr CD8 ku CD4. Rovněž se snižuje koncentrace Th1 lymfocytů, které představují potentní proinflamatorní populaci. Naopak roste počet T regulačních lymfocytů, které jsou v určitém protikladu a mají z hlediska zánětu supresivní účinky. Selektivní imunomodulace teriflunomidem tak vede směrem k protiinflamatorním subtypům T lymfocytů.

Prof. Klotzová dále upozornila na fakt, že diverzita T receptorů je u pacientů s roztroušenou sklerózou zvýšená. „Výzkum založený na sekvenaci DNA u nich prokázal zvýšení počtu unikátních klonů. Tato diverzita se po zahájení léčby teriflunomidem upravuje na úroveň zdravých kontrol. Tato vlastnost je podle všeho pro teriflunomid specifická.“

Dále se již prof. Klotzová věnovala mechanismu účinku alemtuzumabu. Tato monoklonální protilátka je zacílena proti povrchovému antigenu CD52, který je exprimován na imunitních buňkách, převážně lymfocytech T i B, ale třeba i na makrofázích a dendritických buňkách. „Efekt na buňky neadaptivního imunitního systému je ale velmi malý a přechodný,“ řekla prof. Klotzová. Navázání alemtuzumabu vede k aktivaci několika cest, které vedou k lýze buňky nesoucí antigen CD52. Nejvíce dochází k aktivaci komplementu a k aktivaci cytotoxických T a NK buněk, dominantním mechanismem likvidace buňky s navázanou protilátkou anti‑CD52 je tedy protilátkami zprostředkovaná buněčná cytotoxicita (ADCC) a komplementem zprostředkovaná cytotoxicita (CDC).

Po podání tohoto léku dochází k rychlému snížení počtu T lymfocytů (především CD4 a CD8) a B lymfocytů (zejména CD19) v krvi. „Alemtuzumab uplatňuje imunomodulační účinky nejen prostřednictvím prosté deplece, ale především díky repopulaci lymfocytů směrem k protizánětlivým fenotypům. V současnosti se má za to, že především tato repopulace, která nastává velmi rychle po zahájení léčby alemtuzumabem, stojí za dlouhodobým účinkem léku,“ vysvětlila prof. Klotzová s tím, že se zde mimo jiné uplatňuje odlišná kinetika repopulace u různých subpopulací lymfocytů – u B buněk je rychlejší než u T buněk. Prudký pokles počtu T lymfocytů provází relativní nárůst zastoupení paměťových a regulačních T lymfocytů na úkor progenitorů T lymfocytů. „Funkce a supresivní kapacita T regulačních lymfocytů je u roztroušené sklerózy narušena, alemtuzumab přispívá k její normalizaci,“ řekla prof. Klotzová (graf 1).

KONZISTENTNÍ VÝSLEDKY STUDIÍ

Profesorka Celia Oreja-Guevarová z univerzitní nemocnice San Carlos v Madridu obrátila pozornost auditoria na data z klinických studií. Nejprve se zaměřila na teriflunomid.

Ten prošel rozsáhlým programem klinického hodnocení, ve kterém byl podáván jak v monoterapii, tak jako přídatný lék k již probíhající léčbě se zavedeným imunomodulátorem (DMD – disease modyfying drug).

Podkladem pro jeho schválení byly především dvě studie fáze III – TEMSO a TOWER. „V USA schválil FDA dávkování 14 mg i 7 mg, v Evropě je schválena pouze dávka 14 mg,“ uvedla prof. Oreja-Guevarová, a dále se tedy věnovala datům týkajícím se dávky 14 mg.

Ve studii TEMSO byli pacienti randomizováni do tří ramen, a to 7 mg teriflunomidu perorálně jednou denně, 14 mg teriflunomidu jednou denně, nebo placebo. Studie trvala 108 týdnů. Primárním cílem byla roční míra relapsů a sekundárním cílem potvrzená progrese disability po dobu minimálně 12 týdnů. Roční míra relapsů činila 0,54 ve skupině placeba a 0,37 u obou skupin léčených teriflunomidem. Tato data pak potvrzují výsledky studie TOWER, ve které byla roční míra relapsů ještě nižší, a to 0,32 (při podávání placeba to bylo 0,50).

„Dostáváme tak velmi podobné a konzistentní výsledky ve dvou klinických studiích. Podobně byl mezi teriflunomidem a placebem významný rozdíl při hodnocení progrese disability. Ve studii TEMSO došlo ke zhoršení disability u 22 % nemocných, ve studii TOWER u 25 %, což jsou velmi dobré výsledky. Teriflunomid je tak jediný lék povolený v EU pro první linii, u něhož dvě klinické studie potvrzují zpomalení rozvoje disability,“ uvedla prof. Oreja-Guevarová s tím, že nespornou výhodou teriflunomidu je perorální podávání.

Nejen v klinických studiích, ale i v běžné praxi nabývá při léčbě roztroušené sklerózy stále více na významu sledování atrofie mozku. Ve studii TEMSO byla provedena zaslepená analýza mozkové atrofie využitím metody SIENA (Structural Image Evaluation, using Normalization, of Atrophy). Při léčbě teriflunomidem bylo prokázáno po prvním i druhém roce léčby signifikantní zpomalení ztráty mozkového objemu proti placebu. „Křivky popisující tento rozdíl se přitom v čase dále rozcházejí.“

Po skončení těchto dvou studií následovala jejich extenze. Ve studii TEMSO s tímto prodloužením dosáhla celková délka sledování sedmi let, ve studii TOWER šesti let. „Extenze mají své limity, už jen proto, že většinou jde o jednoramenné sledování. Počet pacientů se také spolu s časem snižuje. Přesto extenze potřebujeme, potřebujeme vědět, jak je daný lék účinný v dlouhodobém horizontu, stejně tak potřebujeme dlouhodobá bezpečnostní data,“ řekla prof. Oreja-Guevarová a pokračovala: „Roční míra relapsu v extenzích studií fáze III s teriflunomidem zůstala nízká, kolem 20 %, to znamená, že na jednoho pacienta připadá jeden relaps za pět let. Podobně se ukázalo, že je v čase stabilní hodnota škály EDSS (Expanded Disability Status Scale). U každé léčby zvažujeme její přínos a rizika, její účinnost a bezpečnost. Podstatné je, že teriflunomid měl v extenzích stejný bezpečnostní profil jako ve výchozích studiích, nevyskytl se žádný případ progresivní multifokální leukoencefalopatie, nedošlo k vzestupu výskytu oportunních infekcí. Delší sledování nepřineslo žádné další varovné signály ohledně bezpečnosti této léčby.“ Typickým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou teriflunomidem je změna kvality vlasů, respektive jejich prořídnutí. Ze zkušeností však vyplývá, že se kvalita vlasů opět obnovuje v horizontu dalších šesti měsíců.

Dále se již prof. Oreja-Guevarová zaměřila na dlouhodobé sledování alemtuzumabu: „Alemtuzumab je v Evropské unii schválen u remitentní-relabující roztroušené sklerózy. V některých zemích je povolen jen pro eskalaci léčby, v jiných už pro první linii.“ U tohoto léku jsou stěžejní studie třetí fáze CARE MSI a CARE MSII. Ty se lišily historií předchozí léčby a délkou trvání nemoci. „Jejich design byl velmi podobný, ve studii CARE MSI byl alemtuzumab použit v první linii, zatímco do studie CARE MSII vstupovali předléčení nemocní. Podstatné je, že v těchto studiích nebyl alemtuzumab porovnáván s placebem, ale s přípravkem Rebif (IFNβ-1a), tedy s lékem s prokázanou účinností. Pacienti dostali dva cykly alemtuzumabu 12 mg – na začátku léčby a pak po roce, interferon byl podáván dle obvyklého dávkování.

Efektivní dvojité zaslepení nebylo v tomto případě kvůli známým nežádoucím účinkům léků možné, proto byl zaslepen hodnotitel EDSS. Jako primární cíl studie byl stanoven počet relapsů a doba do dosažení trvalé disability potvrzené po šesti měsících. I zde byl sledován cíl dlouhodobé remise definované kromě absence relapsů a progrese onemocnění také nepřítomností gadolinium vychytávajících lézí a nových nebo zvětšujících se T2 lézí.

Závěrem studií CARE MS je, že alemtuzumab má významný protizánětlivý účinek, snižuje počty relapsů, zpomaluje progresi onemocnění, snižuje počty nových a zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí, počty gadolinium vychytávajících lézí při zobrazení magnetickou rezonancí a zpomaluje nárůst mozkové atrofie. Při léčbě alemtuzumabem dosáhlo stavu bez klinické i radiologické aktivity nemoci 38,6 % pacientů (vs. 26,7 % při léčbě IFNβ‑1a) ve studii CARE‑MS I a 32,2 % (vs. 13,6 %) ve studii CARE‑MS II. V obou studiích se alemtuzumab ukázal jako účinnější než IFNβ- 1a v redukci relapsů.

Nežádoucí účinky hlásilo ve studii CARE‑MS I celkem 96 % pacientů ze skupiny léčené alemtuzumabem (a 92 % ze skupiny s léčbou IFNβ), ve studii CARE‑MS II to bylo 98 % pacientů léčených alemtuzumabem (a 95 % ze skupiny s léčbou IFNβ), Většina nežádoucích účinků byla mírných či středně těžkých, nejčastěji šlo o reakci spojenou s infuzí. Pro nežádoucí účinky ve studii CARE‑MS I ukončilo léčbu 1 % nemocných ze skupiny s léčbou alemtuzumabem a 6 % pacientů léčených IFNβ‑1a, ve studii CARE‑MS II ukončilo léčbu 3 % léčených alemtuzumabem a 7 % pacientů z kontrolní skupiny.

I zde pak následovala extenze. V ní byl alemtuzumab podán podle uvážení investigátora v závislosti na výskytu relapsu, respektive na MRI aktivitě. Míra setrvání pacientů v extenzi studií byla velmi vysoká – více než 80 % bylo sledováno ještě po šesti letech od začátku léčby. „I v extenzi zůstal u nemocných léčených alemtuzumabem roční výskyt relapsů nízký – jeden relaps připadal přibližně na šest let léčby. Byla také velká skupina pacientů, u nichž bylo zaznamenáno zlepšení na škále EDSS nejméně o jeden bod. U tří čtvrtin nemocných byla hodnota EDSS buď stabilní, nebo se zlepšila,“ komentovala prof. Oreja-Guevarová.

I v rámci tohoto klinického hodnocení probíhalo měření atrofie mozku. „U zdravých kontrol rovněž dochází ke kontinuálnímu snižování objemu mozkové tkáně. U nemocných léčených alemtuzumabem byl tento pokles podobný jako u zdravých jedinců.“

Profesorka Oreja-Guevarová dále zdůraznila, že přes 90 % nemocných nedostalo během šesti let sledování více než tři cykly alemtuzumabu, většina dostala pouze dva. „V tom je léčba alemtuzumabem výjimečná. Už po dvou cyklech léčby může přetrvávat její efekt po dlouhé roky, v tomto případě po šest let.“

Výhodou alemtuzumabu tak je dlouhodobý účinek vznikající přenastavením imunitního systému – podává se dvakrát v ročních cyklech a pak pouze při obnovené aktivitě choroby, u řady pacientů vede k několikaleté remisi onemocnění.

Závažné nežádoucí účinky byly v extenzi méně časté, což je ale dáno i tím, že více než polovina nemocných v prodlouženém sledování již účinnou látku nedostala. „Důležité je, že nebyl zaznamenán nárůst malignit.“ Obnova počtu T lymfocytů po léčbě alemtuzumabem probíhá spíše proliferací periferních lymfocytů, které unikly zániku (homeostatická proliferace), než tvorbou nových T lymfocytů v thymu. Tento fakt může vést ke zvýšenému riziku vzniku autoimunitních komplikací, neboť periferní expanze vede ke zvýšenému riziku tvorby autoreaktivních klonů T lymfocytů. Tato rizika jsou zvladatelná a ovlivnitelná u většiny pacientů pomocí monitorovacího plánu – pacient však musí být schopen při tomto několikaletém sledování spolupracovat.

O alemtuzumabu víme, že je při jeho podávání třeba pečlivě sledovat autoimunitní nežádoucí účinky, dochází zejména k zánětu štítné žlázy, méně často k trombocytopenické purpuře, vzácně pak k nefropatii,“ připomněla prof. Oreja‑Guevarová (tab. 1).

VÝZNAM SBĚRU DAT Z PRAXE

Sympozium zakončil profesor Tjalf Ziemssen, který vede program léčby roztroušené sklerózy na Univerzitní klinice Carla Gustava Caruse v Drážďanech. Jeho tématem byl význam sběru dat z reálné klinické praxe: „Tak jako u jiných onemocnění, i u roztroušené sklerózy je naším cílem pacientovi nabídnout tu nejlepší možnou léčbu. S tím, jak přibývají další léky, je tato volba čím dál složitější a i zde se stále více etabluje koncept personalizované medicíny. I když se roztroušenou sklerózou zabýváme po léta, naše osobní zkušenost je limitovaná. Každý z nás může vidět jen omezený počet pacientů. Potřebujeme těžit ze zkušenosti jiných neurologů. Je to možná paradoxní, ale individualizovaný přístup klade stále větší nároky na sběr dat z reálné klinické praxe, a to jak z hlediska objemu, tak kvality. Kontrolované klinické studie přitom nijak nesoutěží s analýzou dat z reálné praxe, potřebujeme obojí, oba zdroje informací odpovídají na různé otázky, oba mají své výhody a nevýhody. Data z naší praxe pokrývají širokou, neselektovanou populaci tak, jak ji skutečně léčíme, a to i v delším časovém období. Na druhou stranu je zde nižší kontrola, většinou chybí srovnání s komparátorem a absence randomizace může vést k zavádějícím závěrům. Zatímco data z klinických studií jsou klíčová pro regulační úřady, data z klinické praxe mají velký význam pro plátce péče.“

Dále prof. Ziemssen uvedl některé příklady sledování, které běžnou praxi zachycují. V této souvislosti zmínil prospektivní otevřenou jednoramennou studii TERIPRO. Ta popisovala výsledky léčby teriflunomidem v Kanadě, Evropě, USA i v Latinské Americe. Byli do ní zařazeni nemocní s remitentní-relabující roztroušenou sklerózou bez ohledu na předchozí léčbu. Teriflunomid byl podáván po dobu 48 týdnů v dávkování schváleném v dané zemi. „I na tomto souboru můžeme vidět rozdíly mezi regiony, například pacienti léčení v USA byli významně starší a s vyšším skóre EDSS,“ uvedl prof. Ziemssen s tím, že tato studie mimo jiné ukázala na vysokou spokojenost pacientů s léčbou, hodnocenou prostřednictvím dotazníku TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), zvláště pokud jde o výskyt nežádoucích účinků a pohodlnost léčby. „Tato spokojenost přetrvává i po 48 týdnech terapie. To má jistě vliv na setrvání nemocných na této léčbě. Stejně tak jsme viděli stabilní výsledky hodnocení disability, ve většině domén s mírným zlepšením, výjimkou byly problémy s inkontinencí.“

Nežádoucí účinky vesměs nebyly závažné, dominantně se objevily v prvních měsících léčby a během času se stabilizovaly či vymizely. Nejčastěji šlo o průjem, změnu kvality vlasů a elevaci alaninaminotransferázy. „V tomto směru byly výsledky konzistentní s programem klinického hodnocení, který vedl ke schválení teriflunomidu.“

U alemtuzumabu uvedl prof. Ziemssen jako příklad sledování souboru čtyřiceti italských pacientů. V porovnání se studiemi CARE MS I/II byl v této kohortě relativně dlouhý čas od nástupu prvních symptomů onemocnění (průměrně 11 let) a také míra disability (průměr hodnoty EDSS byl 4), zároveň šlo o silně předléčené nemocné.

Progrese onemocnění byla hodnocena v závislosti na dosažení NEDA 3 (No Evidence of Disease Activity), tedy ukazatele, který se skládá z absence relapsu, absence MRI aktivity onemocnění a nezhoršení na škále EDSS. Tohoto cíle se podařilo dosáhnout u 25 nemocných (62,5 %).

Dále prof. Ziemssen hovořil o registru TREATMS, který popisuje léčbu alemtuzumabem v německých centrech. Do října 2013 jde o data retrospektivní, později pak prospektivní. V současnosti obsahuje záznamy o 700 pacientech s dobou sledování až pět let. „Kromě popisu účinnosti a bezpečnosti léčby se zde shromažďují data například o kvalitě života, spokojenosti s léčbou, o kognici, ale také o pracovním statusu, což může být podkladem pro farmakoekonomické analýzy. Jde o nemocné různého věku, máme poměrně velkou skupinu pacientů starších 50 let. Značná variabilita je patrná i při stratifikaci podle EDSS. Jsme rádi, že mnoho nemocných má relativně nízké EDSS. Alemtuzumab má být profylaktický lék, který se podává, aby se zabránilo rozvoji nemoci,“ řekl prof. Ziemssen v závěru svého sdělení s tím, že u 17,5 % nemocných byl alemtuzumab použit v první léčebné linii.

Zdroj: MT