Karcinom žaludku v klinickém kontextu léčby inhibitory protonové pumpy

Inhibitory protonové pumpy (PPI) patří mezi nejčastěji předepisované léky v západním světě. Primární indikací je gastroezofageální refluxní choroba (GERD), která s prevalencí přibližně 15–20 % patří k nejčastějším chronickým onemocněním v dospělosti. V důsledku toho se často používá dlouhodobá, někdy trvalá, suprese acidity. Od zavedení PPI existují obavy, že chronická suprese tvorby žaludeční kyseliny prostřednictvím hypergastrinemie by mohla podporovat proliferativní změny v žaludeční sliznici a dlouhodobě zvyšovat riziko rakoviny.

Význam korekce souvislosti léčby PPI se vznikem karcinomu žaludku

Karcinom žaludku zůstává jedním z nejčastějších maligních onemocnění na světě a je spojen s vysokou úmrtností. Adenokarcinomy tvoří převážnou většinu případů, přičemž etiologie silně závisí na lokalizaci nádoru. Zatímco Helicobacter pylori je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro nekardiální rakovinu žaludku, refluxní choroba hraje ústřední roli u adenokarcinomů kardie – což je přesně stav, pro který se PPI primárně používají. Tato úzká vazba mezi indikací a potenciálním koncovým bodem komplikuje posouzení možných dlouhodobých rizik a v minulosti vedla k protichůdným výsledkům studií, které se často vyznačovaly zkreslením protopatie (zkreslení v důsledku časných symptomů onemocnění), nedostatečnou úpravou na H. pylori a nekonzistentními klasifikacemi případů.

Vzhledem k tomu se současná mezinárodní registrová studie zaměřila na přehodnocení souvislosti mezi dlouhodobým užíváním PPI a rizikem adenokarcinomu žaludku a zároveň důsledně vyloučila metodologické zkreslení. Metaanalýzy někdy uváděly zvýšený výskyt karcinomu žaludku u uživatelů PPI, ale metodologická omezení zabránila kauzálním závěrům.

Neprokázaný mechanismus PPI

Výsledná dlouhodobá debata o potenciálních onkologických rizicích terapie PPI je primárně založena na biologicky pravděpodobném, ale dosud definitivně neprokázaném mechanismu. Inhibice sekrece žaludeční kyseliny vede ke kompenzační hypergastrinemii se zvýšenými koncentracemi gastrinu v séru. Gastrin stimuluje enterochromafinní buňky a parietální buňky žaludeční sliznice a může podporovat proliferativní změny. Z toho byla odvozena hypotéza, že chronická expozice PPI by mohla dlouhodobě přispívat k rozvoji karcinomu. Navzdory četným studiím však zůstává nejasné, zda je tento mechanismus skutečně klinicky relevantní u lidí.

Korekce nepřesných předpokladů

Současná nadnárodní populační registrová případová kontrolní studie z Dánska, Finska, Islandu, Norska a Švédska se konkrétně zabývá klíčovými metodologickými slabinami předchozích studií. Aby se zabránilo zkreslení z důvodu protopatie, byla expozice PPI ve dvanácti měsících před indexovým datem (tj. před diagnózou karcinomu) důsledně vyloučena. Analýza se dále zaměřila výhradně na nekardiální adenokarcinomy žaludku, aby se zabránilo zkreslení v důsledku gastroezofageální refluxní choroby jako primární indikace pro léčbu PPI.

Skutečná dlouhodobá expozice byla striktně definována jako kumulativní doba užívání delší než jeden rok během pěti let předcházejících indexovému datu. Kromě toho byla provedena komplexní úprava o proměnné spojené s Helicobacter pylori a další relevantní matoucí faktory. Dlouhodobé užívání antagonistů histaminu-2 receptoru (antagonistů H₂), kteří se používají pro srovnatelné indikace, ale nejsou spojeni se zvýšeným rizikem karcinomu žaludku, sloužilo jako kontrola.

Design studie a zdroje dat: robustní registry, přesné propojení

Severská studie nádorů žaludku a jícnu (NordGETS) využila komplexní registry populace, rakoviny, léků, pacientů a příčin úmrtí z pěti zemí, přičemž období studie se pohybovalo od roku 1994 do roku 2020, v závislosti na dostupnosti registrů léků. Studie zahrnovala 17 232 případů nekardiálního adenokarcinomu žaludku a 172 297 kontrolních osob odpovídajících podle věku, pohlaví, kalendářního roku a země, s deseti odpovídajícími kontrolami pro každý případ. Expozice byla definována jako dlouhodobé užívání PPI v pěti letech před datem indexu, s výjimkou posledních 12 měsíců. Mezi kovariáty patřily eradikace H. pylori a peptický vřed (každý ≥ 12 měsíců před indexovým datem), onemocnění související s kouřením a alkoholem, obezita nebo diabetes 2. typu a potenciálně ochranné dlouhodobě užívané léky, jako je metformin, NSAID a statiny.

Klíčový nález po rozsáhlé úpravě: žádné zvýšené riziko při dlouhodobém užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI)

V multivariační podmíněné logistické regresi dlouhodobé užívání PPI nezvýšilo riziko vzniku nekardiálních adenokarcinomů. Upravený poměr šancí (aOR) byl 1,01 (95% CI: 0,96–1,07). Dlouhodobě užívané H₂ blokátory vykazovaly podobné výsledky (aOR 1,03; 0,86–1,23). Zahrnutí H₂ antagonistů jako komparátoru pro ověření výsledků zvýšilo validitu studie. Počáteční zvýšený neupravený efekt (PPI: OR 1,16) po úpravě zmizel, zejména u proměnných souvisejících s H. pylori.

Proč byly předchozí signály nadhodnoceny

Předchozí systematické přehledy dostupných epidemiologických důkazů z let 2006 až 2023, zahrnující 33 původních studií, 21 metaanalýz a 3 zastřešující analýzy, konzistentně prokazovaly souvislost mezi užíváním PPI a zvýšeným rizikem karcinomu žaludku. Ve 20 z 21 metaanalýz se souhrnná relativní rizika pohybovala mezi 1,3 a 2,9.

Aby autoři vysvětlili tato protichůdná data z literatury, provedli cílené analýzy zkreslení. I zkrácení doby vyloučení před indexovým datem z dvanácti na šest měsíců vedlo ke zdánlivě zvýšenému riziku, což naznačuje zkreslení protopatií, jelikož časné symptomy související s nádorem mohou spustit léčbu PPI, a být tak falešně přičítány kauzální expozici.

Dalším klíčovým potenciálem zkreslení byla délka léčby. Zatímco jasně definované dlouhodobé užívání PPI neprokázalo žádné zvýšené riziko, krátkodobé užívání bylo spojeno se zvýšeným poměrem šancí. Srovnatelný účinek s antagonisty histaminu-2 argumentuje proti karcinogennímu účinku specifickému pro danou látku a pro tzv. matoucí indikaci, například v kontextu vředové choroby spojené s Helicobacter pylori.

Zahrnutí adenokarcinomů kardie a vynechání úpravy na infekci H. pylori a peptický vřed také vedlo k nadhodnocení rizika. Celkově analýzy ukazují, že několik metodologických zkreslení v kombinaci může generovat pozitivní signál rizika.

Zařazení do důkazní souvislosti

Výsledky jsou v souladu s nedostatkem mechanistických důkazů o prekancerózní atrofii žaludeční sliznice vyvolané PPI; spíše v lidských studiích převládají reverzibilní změny související s hypergastrinemií (např. polypy fundusu) bez jasné cesty k malignitě.

Klinické důsledky: Posouzení poměru přínosu a rizika

U pacientů s jasnou indikací pro dlouhodobou terapii PPI, jako je například erozivní refluxní ezofagitida nebo profylaktické indikace při vysoce rizikové medikaci, tato studie argumentuje proti relevantnímu dodatečnému riziku vzniku nekardiálního adenokarcinomu žaludku. Nicméně známá dlouhodobá neonkologická rizika, jako jsou průjem spojený s C. difficile, osteoporóza, nerovnováha vitaminů a elektrolytů, zůstávají platná, stejně jako obecné doporučení pravidelně kontrolovat indikaci, dávku a trvání terapie.

Výhled: Potřeby výzkumu a jejich důsledky pro zdravotní péči

Rizika specifických podskupin pacientů zůstávají nejasná, např. u výrazné hypergastrinemie, dlouhodobé terapie vysokými dávkami PPI nebo komorbidity, stejně jako interakce mezi PPI statusem H. pylori a biologií žaludeční sliznice, po velmi dlouhou dobu. Analýzy založené na registrech s podrobnými profily dávkování v čase, prospektivní kohorty se sérologicky stanoveným statusem Helicobacter pylori a standardizované endoskopické nálezy by mohly v těchto oblastech poskytnout další objasnění. Z praktického hlediska však tato studie poskytuje důležité zjištění: Za přísného vyloučení zkreslení se při dlouhodobém užívání PPI neprojevuje žádné další onkologické riziko nekardiálních adenokarcinomů.

Zdroje:

1. Steffen Manz S. Gelbe Liste 02. 04. 2026.
2. Duru O, Santoni G, Holmberg D, et al. Long term use of proton pump inhibitors and risk of stomach cancer: population based case-control study in five Nordic countries. BMJ 2026;392:e086384. DOI:10.1136/bmj-2025-086384.
3. Brusselaers N, (Khodir) Kamal H, Graham D, et al. Proton pump inhibitors and the risk of gastric cancer: a systematic review, evidence synthesis and life course epidemiology perspective. BMJ Open Gastroenterol 2025;12:e001719. DOI:10.1136/bmjgast-2024-001719.