Počítačové modely odhalují bakteriální obranné systémy
Bakterie vyvinuly rozmanitou škálu imunitních systémů, které brání průniku bakteriofágů přesným zacílením na genetické sekvence útočníků. Vědci využili těchto antivirových obranných mechanismů a přetvořili je do výkonných biotechnologií, jako je systém genové editace CRISPR-Cas9.
V naději, že objeví ještě více těchto bakteriálních imunitních systémů, vyvinuli autoři nové studie model strojového učení s názvem DefensePredictor, který je navržen tak, aby identifikoval geny, které bakterie používají k ochraně před viry. Zatímco tyto geny mají tendenci se shlukovat v oblastech genomu známých jako „obranné ostrovy“, jiné jsou rozptýleny po celém genomu nebo se nacházejí na mobilních elementech, jako jsou plazmidy, profágy a transpozony. Když vědci testovali DefensePredictor na 69 kmenech Escherichia coli, model předpověděl stovky dříve neznámých obranných systémů – a desítky z nich byly experimentálně ověřeny.
Autoři citované studie vyvinuli několik modelů strojového učení, které použili k analýze více než 120 milionů proteinů z bakteriálních genomů. Tato práce odhalila statisíce potenciálních antivirových genových shluků, z nichž u většiny nebyla známa souvislost s imunitou. „Tyto studie dohromady ukazují, že bakteriální imunita je mnohem rozsáhlejší, než se dříve myslelo, a zdůrazňují, jak takové objevy mohou inspirovat nadějné biotechnologie,“ napsal ve svém shrnutí práce editor časopisu Science Di Jiang.
Abstrakt
Bakteriofágy jsou nejhojnější biologickou entitou na planetě. Aby bakterie odolaly bakteriofágové infekci, vyvinuly sofistikované vrozené imunitní systémy, které jsou analogické a někdy přímo homologní s eukaryotickými vrozenými imunitními systémy. Vzhledem ke své molekulární specificitě byly některé z těchto prokaryotických imunitních systémů, jako je CRISPR-Cas a restrikční enzymy, znovu využity jako výkonné biotechnologie.
Geny antifágové imunity se často shlukují v prokaryotických genomech v tzv. obranných ostrovech. Aby autoři identifikovali další, dříve necharakterizované obranné systémy bez ohledu na to, kde jsou v genomech kódovány, snažili se vyvinout model strojového učení, který dokáže citlivě a přesně identifikovat antifágové proteiny.
K vytvoření modelu strojového učení, který klasifikuje obranné systémy, autoři označili homology známých obranných a neobranných genů v souboru přibližně 17 000 prokaryotických referenčních genomů. Vytvořili tak představitele proteinů kódovaných těmito geny, stejně jako jejich čtyř nejbližších sousedů v genomu pomocí modelu proteinového jazyka Evolutionary Scale Model 2 (ESM2). Poté trénovali model DefensePredictor, aby na základě těchto vzorků rozlišoval mezi obrannými a neobrannými geny. Tento model úspěšně identifikoval 82 ze 100 obranných systémů.
Při aplikaci na soubor 69 různých kmenů Escherichia coli DefensePredictor s vysokou jistotou označil 624 různých proteinů jako proteiny související s obranou, včetně více než 100 proteinů, které nesdílely žádnou detekovatelnou homologii se známými obrannými proteiny. Ačkoli některé z identifikovaných obranných proteinů byly kódovány v plazmidech, profázích a obranných ostrůvcích, téměř 50 % jich v těchto lokalizacích nebylo, což dokazuje, že DefensePredictor dokáže identifikovat systémy v široké škále genomických kontextů.
Pro experimentální ověření DefensePredictoru autoři naklonovali 94 predikovaných systémů do citlivého kmene E. coli a zjistili, že 42 z nich poskytuje ochranu proti alespoň jednomu z 24 testovaných fágů. V těchto 42 systémech identifikovali 15 proteinových domén, které dříve nebyly validovány jako obranné, což naznačuje, že nové imunitní mechanismy je stále třeba nalézat. Nakonec, když autoři rozšířili predikce za hranice E. coli na 1 000 různých prokaryotických genomů, identifikovali více než 5 000 obranných proteinů, které nebyly jasnými homology známých obranných proteinů. Tento výsledek dále naznačuje, že existuje mnoho obranných mechanismů, které je třeba dosud charakterizovat.
Tyto výsledky ukazují, že DefensePredictor je účinným nástrojem pro objevování nových prokaryotických imunitních systémů. Model byl vydán jako nástroj s otevřeným zdrojovým kódem, aby se usnadnilo jeho využití při objevování ještě dalších prokaryotických imunitních systémů, jak uvádějí autoři v posledním vydání časopisu Science.
Zdroj:
Peter C. DeWeirdt, et al. DefensePredictor: A machine learning model to discover prokaryotic immune systems. Science 2026;392:eadv7924. DOI:10.1126/science.adv7924