Proč je ženský mozek náchylnější k roztroušené skleróze

Ženy jsou náchylnější k roztroušené skleróze (RS) než muži, s hlášeným poměrem incidence přibližně 3 : 1. Kdm6a je gen na chromozomu X, který uniká inaktivaci X, což vede k vyšší expresi histondemetylázy KDM6A u žen ve srovnání s muži. Autoři citované práce se zaměřili na roli Kdm6a v mikrogliích u RS, protože tento typ buněk hraje klíčovou roli v neuropatologii RS. Kdm6a byl selektivně deletován z mikroglií u myší s experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE), což je zavedený model RS. Delece Kdm6a v mikrogliích zmírnila patologické změny, snížila expresi markerů asociovaných s onemocněním, zvýšila expresi klidových mikroglií a zvrátila další translatomické změny v tkáních míchy samic myší s EAE. Delece Kdm6a v mikrogliích měla pouze velmi malé účinky na EAE u samců myší.

Léčivo na diabetes metformin, které také blokuje aktivitu histondemetylázy KDM6A, zmírnilo EAE u samic, ale nikoli u samců, a normalizovalo translatomické profily v mikrogliích. Metoda CUT&RUN (Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease) a sekvenční analýza mikrogliálních jader identifikovaly geny vázané na KDM6A. V kombinaci s translatomickou analýzou byla odhalena souvislost mezi vazbou na protein KDM6A a změnami genové exprese. Transkriptomická analýza lidských mikroglií potvrdila vyšší expresi KDM6A u žen ve srovnání s muži a odhalila, že u žen s RS bylo dysregulováno více genů pro mikroglii než u mužů. Naše výsledky naznačují, že gen KDM6A by mohl přispívat k rozdílům v náchylnosti k RS mezi pohlavími.

Zdroj:

Itoh Y, et al. Deletion of the X-chromosomal gene Kdm6a in microglia of female mice ameliorates neuroinflammation and restores translatome profiles. Sci Transl Med 2025;17:eadq3401. DOI:10.1126/scitranslmed.adq3401