Léčba Alzheimerovy demence: že by nešlo až tak o amyloid beta?

Velmi dlouho jsem čekala, kdy budou známa data o průkazu klíčového vlivu amyloidu beta na rozvoj Alzheimerovy demence. Na počátku všeho byl neurovědec Sylvain Lesné, který v roce 2006 uveřejnil v časopise Nature zfalšovanou práci, v níž představuje oligomer Aβ*56 (známý jako amyloid beta*56 a Abeta*56): „Specifická sestava proteinu amyloid-β v mozku zhoršuje paměť a je příčinou Alzheimerovy choroby.“ Práce tedy uvádí, že Aβ*56 je zodpovědný za deficity paměti, které se vyskytují u Alzheimerovy choroby [1,2]. Žádnému vědci se v následujících 16 letech nepodařilo tento výsledek replikovat, přesto práce vedla ke zcela výjimečnému přílivu investic do výzkumu amyloidu beta. Časopis Science uvádí, že se jednalo o pátý nejcitovanější článek o výzkumu Alzheimerovy choroby na začátku roku 2022, přičemž jej citovalo přibližně 2 300 dalších článků. Tématu se věnoval i investigativní novinář Charles Piller [3], což vyvolalo velký ohlas odborné veřejnosti. Matthew Schrag, neurovědec z Vanderbiltovy univerzity, vyjádřil obavy, že snímky byly zfalšovány [4], což vyvolává pochybnosti o souvislosti mezi proteinem Aβ*56 a příznaky demence. Schrag řekl USA Today, že obrázky se podobají tomu, co by se dalo očekávat od softwaru, jako je Photoshop.

V červnu 2024 byla publikace Lesného editory Nature stažena. Vědci v současnosti nemají jasno, zda se amyloidová teorie týká beta-amyloidu obecně, nebo pouze Aβ*56. Nové metaanalýzy naznačují možný trend, viz následující text.

Zdroje:

1. Olson J (July 22, 2022). "University of Minnesota scientist responds to fraud allegations in Alzheimer's research". Star Tribune. Archivedfrom the original on July 26, 2022. Retrieved July 26, 2022.
2. Lerner M (February 13, 2012). "Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer's". Star Tribune. Archived from the originalon October 17, 2016. Retrieved July 22, 2022.
3. Piller C(July 21, 2022). "Blots on a field?". Science. 377 (6604): 358–363. Bibcode:..377..358P. doi:10.1126/science.add9993. PMID 35862524. S2CID 250953611. Archived from the original on August 28, 2022.
4. Knapton S (July 21, 2022). "'Manipulated' Alzheimer's data may have misled research for 16 years". The Daily Telegraph. Archived from the original on July 22, 2022. Retrieved July 23, 2022.

Cochranská metaanalýza uvádí, že účinky léků proti amyloidu beta v terapii Alzheimerovy choroby nejsou dostatečně průkazné

Cochranská metaanalýza zveřejněná ve čtvrtek 16. dubna 2026 stanovila, že absolutní účinky monoklonálních protilátek (mAb) zaměřených na amyloid beta na kognitivní pokles a závažnost demence jsou „nepřítomné nebo triviální a spadají hluboko pod stanovené prahové hodnoty pro minimální klinicky významný rozdíl“.

Vedoucí autor studie Francesco Nonino uvedl: „Důkazy bohužel naznačují, že tyto léky pro pacienty nepřinášejí významný benefit.“

Metaanalýza zahrnovala 17 randomizovaných kontrolovaných studií s devíti mAB zaměřenými na amyloid beta, které trvaly alespoň 12 měsíců a do kterých bylo zařazeno celkem 20 342 osob s mírnou kognitivní poruchou nebo mírnou demencí v důsledku Alzheimerovy choroby. Kromě mAb donanemabu a lekanemabu, respektive již staženého adukanumabu, které jsou v současnosti velmi diskutovány, byly sledovány bapineuzumab, crenezumab, gantenerumab, ponezumab, remternetug a solanezumab.

Podle studie 18měsíční výsledky studií ukázaly, že ve srovnání s placebem mAb zaměřené na amyloid beta „pravděpodobně vedou k malému až žádnému klinickému rozdílu“ v kognitivních funkcích měřených pomocí škály Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog). Kromě toho terapie „mohou vést k malému nebo žádnému rozdílu“ v závažnosti demence měřené pomocí stupnice CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), ve funkční schopnosti měřené na škále Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADL) a mohou vést k malému zvýšení funkční schopnosti, pokud jsou měřeny pomocí škály Alzheimer's Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL) nebo Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI).

„První studie ukázaly statisticky významné výsledky, ale je důležité rozlišovat mezi nimi a klinickou relevancí. Je běžné, že studie nacházejí statisticky významné výsledky, které se u pacientů neprojevují významným klinickým benefitem,“ vysvětlil Nonino.

Bart De Strooper z UK Dementia Research Institute na University College London však uvedl, že metaanalýza „neobjasňuje důkazy, ale zastírá je“. Poznamenal, že „mnoho raných programů selhalo, ale novější protilátky přinesly skromný, ale skutečný klinický přínos“.

Vyšší riziko ARIA

Kromě nedostatku klinického přínosu cochranská metaanalýza zjistila, že antiamyloidní léky „pravděpodobně zvyšují“ riziko edému a krvácení do mozku. Analýza naznačila, že tyto terapie zvyšují výskyt jakékoli zobrazovací abnormality související s amyloidem s edémem (ARIA-E) o 107 případů na 1 000, ačkoli byly spojeny s „malým až žádným rozdílem“ v symptomatické ARIA-E nebo symptomatické ARIA s krvácením.

Studie, která spolu s donanemabem a lekanemabem zahrnovala i adukanumab, naznačila, že ačkoliv byla ARIA u většiny pacientů pozorována při skenování mozku bez jakýchkoli zjevných příznaků, dlouhodobé účinky zůstávají nejasné.

Vzhledem k výsledkům analýzy autoři Cochranovy metaanalýzy argumentovali, že další přípravky zaměřené na odstranění amyloidu beta pravděpodobně neposkytnou pacientům jasný přínos, zatímco budoucí výzkum by se měl spíše zaměřit na jiné mechanismy rozvoje Alzheimerovy choroby.

„Bohužel, léky proti amyloidu nenabízejí účinnou léčbu,“ řekl spoluautor metaanalýzy Edo Richard. „Myslím si, že z těchto léků pravděpodobně nebude mít pacient prospěch a že jsou pro pacienty a jejich rodiny zátěží.“

Zdroje:

• Nonino F, et al. Amyloid‐beta‐targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane 16. 04. 2026 https://doi.org/10.1002/14651858.CD016297
• FirstWorld, Cochrane, BBC News