Glifloziny z pohledu praktických lékařů

Úvod

Glifloziny jsou obecně dobře tolerovanou skupinou léčiv s příznivým poměrem přínosu a rizika, jejich mechanismus účinku je však spojen s několika charakteristickými nežádoucími účinky. Nejčastěji se vyskytují genitální mykotické infekce, méně často infekce močových cest, polyurie, žízeň, hypotenze a objemová deplece, přičemž riziko dehydratace a přechodného zhoršení renálních funkcí je vyšší zejména u starších pacientů a při současném užívání diuretik. Pro bezpečné užívání gliflozinů jsou proto zásadní vhodný výběr pacienta, zohlednění souběžné medikace a renálních funkcí a důsledná edukace o hydrataci, hygienických opatřeních, péči o dolní končetiny a rozpoznání varovných příznaků. Tento článek si dal za cíl přinést praktické shrnutí této skupiny praktikujícím lékařům, kteří se s glifloziny v praxi dosud tolik nesetkali.

Mechanismus účinku

Glifloziny (inhibitory SGLT2) představují skupinu léčiv, jejichž primární mechanismus účinku spočívá v selektivní inhibici sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) lokalizovaného v proximálním tubulu ledvin. Za fyziologických podmínek se prostřednictvím tohoto transportéru zpětně vstřebává přibližně 90 % glukózy filtrované v glomerulech. Blokáda SGLT2 vede ke snížení renálního prahu pro glukózu, zvýšení jejího vylučování močí (glykosurii) a současně ke ztrátám sodíku (natriuréze). Výsledkem je pokles glykemie nezávislý na sekreci nebo účinku inzulinu, což odlišuje glifloziny od řady jiných antidiabetik a současně snižuje riziko hypoglykemie při monoterapii. Kromě zlepšení kompenzace diabetu dochází také k mírné redukci tělesné hmotnosti a krevního tlaku, které jsou důsledkem kalorických ztrát močí a osmotické diurézy.¹

V posledních letech se ukázalo, že klinický význam gliflozinů výrazně přesahuje samotnou kontrolu glykemie. Zvýšené vylučování sodíku obnovuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu, snižuje intraglomerulární tlak a zpomaluje progresi chronického onemocnění ledvin. Současně vedou natriuréza a mírná diuréza ke snížení preloadu a afterloadu, což přispívá k příznivým hemodynamickým účinkům u pacientů se srdečním selháním. Další popisované mechanismy zahrnují omezení aktivace systému renin‑angiotenzin‑aldosteron, snížení oxidačního stresu a zánětlivé aktivity, zlepšení endoteliální funkce a změnu energetického metabolismu myokardu směrem k využívání ketolátek jako energeticky výhodnějšího substrátu. Souhra těchto účinků pravděpodobně vysvětluje konzistentně prokazovaný kardioprotektivní a nefroprotektivní efekt celé skupiny, který byl potvrzen ve velkých klinických studiích napříč různými populacemi pacientů, a to nezávisle na přítomnosti diabetu 2. typu.^2,3

Indikace, kontraindikace a postavení v praxi

Mezioborový český konsenzus zdůrazňuje, že glifloziny představují významnou součást moderní léčby diabetu 2. typu díky svým příznivým účinkům nejen na kompenzaci glykemie, ale také na kardiovaskulární (KV) a renální prognózu. Přestože metformin zůstává z praktických a ekonomických důvodů preferovaným lékem první volby, inhibitory SGLT2 jsou doporučovány časně v průběhu léčby u pacientů s vysokým KV rizikem, srdečním selháním nebo chronickým onemocněním ledvin. Dokument vychází z výsledků velkých randomizovaných studií a dat z reálné klinické praxe, které prokázaly jejich schopnost snižovat riziko KV a renálních komplikací. Konsenzus doporučuje zařadit inhibitory SGLT2 jako léky druhé linie bez ohledu na aktuální hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) u pacientů s vysokým KV rizikem, přítomným srdečním selháním nebo známkami renálního postižení (snížená odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] či albuminurie).⁴

V kontextu této skupiny jsou klíčové analýzy studií EMPA‑REG OUTCOME (empagliflozin)⁵, CANVAS (kanagliflozin)⁶ a DECLARE‑TIMI 58 (dapagliflozin)⁷. Studie EMPA‑REG OUTCOME jako první prokázala nejen KV bezpečnost, ale také 38% snížení KV mortality, 35% redukci hospitalizací pro srdeční selhání a 32% pokles celkové mortality. Následné studie potvrdily, že především snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a nefroprotekce představují skupinový účinek (class effect) všech gliflozinů. Významným zjištěním je konzistentní nefroprotektivní efekt. Ve všech hlavních studiích vedly glifloziny ke zpomalení poklesu renálních funkcí, redukci albuminurie a snížení rizika progrese chronického onemocnění ledvin.⁸ Renální přínos byl později potvrzen také ve studii CREDENCE s kanagliflozinem. Přínos gliflozinů není samozřejmě omezen pouze na pacienty s diabetem 2. typu. Již studie DAPA‑HF prokázala významné snížení mortality a počtu hospitalizací pro srdeční selhání také u pacientů bez diabetu, což otevřelo cestu k využití gliflozinů v kardiologii a nefrologii nezávisle na diagnóze diabetu.⁹

Tabulka 1 níže přináší přehled o schválených indikacích a kontraindikacích gliflozinů podle jednotlivých molekul.

Nežádoucí účinky

Z praktického hlediska je důležité myslet na typické nežádoucí účinky související s mechanismem účinku, zejména na polyurii, riziko dehydratace a genitálních mykotických infekcí. Vzácně může dojít k rozvoji euglykemické diabetické ketoacidózy, proto je nezbytná důsledná edukace pacienta o dostatečné hydrataci, rozpoznání varovných příznaků a správném postupu při interkurentních onemocněních.¹⁰

Obecně jsou glifloziny dobře tolerovány a jejich nežádoucí účinky převážně vyplývají z navozené glykosurie a osmotické diurézy. Méně často se objevují polyurie, žízeň, hypotenze a objemová deplece; riziko dehydratace a přechodného zhoršení renálních funkcí se zvyšuje zejména u starších pacientů a při současném užívání diuretik. Samotné glifloziny mají nízké riziko hypoglykemie, které však narůstá při kombinaci s inzulinem nebo deriváty sulfonylurey.¹¹

Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem je diabetická ketoacidóza, která může probíhat i při normální nebo jen mírně zvýšené glykemii; léčbu je proto vhodné dočasně přerušit při závažném akutním onemocnění, dlouhodobém lačnění nebo v souvislosti s větším chirurgickým výkonem. Velmi vzácně byla popsána také Fournierova gangréna, tedy rychle progredující nekrotizující infekce perinea.¹² Bolest, zarudnutí nebo otok v genitální či perineální oblasti, zejména v kombinaci s horečkou nebo celkovou alterací, vyžadují okamžité přerušení léčby gliflozinem a neodkladné lékařské vyšetření. U pacientů s vysokým rizikem ulcerací dolních končetin je rovněž vhodná zvýšená pozornost a pravidelná kontrola stavu nohou.¹³

Interakce

Glifloziny patří z hlediska lékových interakcí mezi relativně bezpečná léčiva. Farmakodynamické interakce vyplývají především z jejich mechanismu účinku, tedy z navození gly­ko­su­rie, natriurézy a osmotické diurézy (tab. 2). Klinicky nejvýznamnější je zvýšené riziko hypoglykemie při kombinaci s inzulinem nebo deriváty sulfonylurey a dále potenciace di­ure­tic­ké­ho účinku při současném podávání diuretik, zejména kličkových, která může vést k hypotenzi, dehydrataci a u predisponovaných pacientů i k akutnímu poškození ledvin. Zvýšené opatrnosti je třeba dbát také při současném užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), sartanů, nesteroidních antiflogistik (NSAID) a u pacientů léčených lithiem, jehož renální eliminace může být glifloziny zvýšena.¹⁴

Jak vidno z přehledu, veškeré farmakodynamické in­ter­akce jsou, co se týče klinické významnosti, srovnatelné napříč celou skupinou.

Farmakokinetické interakce jsou méně časté, protože glifloziny jsou metabolizovány převážně glukuronidací (zejména prostřednictvím UGT1A9) a jen minimálně systémem CYP450 (tab. 3). Klinicky relevantní mohou být interakce se silnými inhibitory nebo induktory uridindifosfát‑glukuronosyltransferázy (UGT), které mohou měnit expozici gliflozinům, zatímco interakce s běžně užívanými léčivy, jako jsou statiny, warfarin, antibiotika či inhibitory protonové pumpy, jsou obecně považovány za nevýznamné. Celkově tedy převažují interakce farmakodynamické nad farmakokinetickými a v běžné praxi je nejdůležitější sledovat hydrataci, krevní tlak, renální funkce a riziko hypoglykemie při kombinované antidiabetické léčbě.¹⁴

Novinky ve výzkumu

Novější výzkum gliflozinů dále zpřesňuje jejich uplatnění v běžné klinické praxi. Data z reálného prostředí ukazují, že kanagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin mají při použití doporučených kardiorenálních dávek obecně srovnatelnou KV účinnost, přičemž v prevenci komplikací srdečního selhání byl použit dapagliflozin v dávce 10 mg.¹⁵ Výsledky studií u akutního srdečního selhání zároveň podporují zahájení léčby gliflozinem již během hospitalizace po klinické stabilizaci a její následné kontinuální vedení v primární péči. Nová metaanalýza navíc potvrzuje, že nefroprotektivní účinek této skupiny přetrvává napříč širokým spektrem renálních funkcí, včetně pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin nebo minimální albuminurií. Glifloziny se tak stále výrazněji uplatňují jako kardiorenálně protektivní léčiva.¹⁶

Studie s kanagliflozinem, dapagliflozinem a empagliflozinem potvrdily zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin a snížení rizika závažných renálních příhod přibližně o 30–40 %, u dapagliflozinu a empagliflozinu rovněž nezávisle na přítomnosti diabetu.¹⁷

Závěr

Glifloziny dnes představují mnohem více než léky ke snížení glykemie. Jejich nejvýznamnějším klinickým přínosem je redukce rizika srdečního selhání, zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin a příznivé ovlivnění KV prognózy. Současné doporučené postupy proto doporučují jejich časné nasazení zejména u pacientů s diabetem 2. typu a souběžným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, srdečním selháním nebo chronickým onemocněním ledvin, a to často bez ohledu na aktuální hodnotu HbA_1c.¹⁸

Pro praktického lékaře z toho vyplývá potřeba najít pacienty, kteří mohou z léčby glifloziny profitovat, a nevnímat jejich nasazení pouze jako prostředek ke zlepšení glykemické kompenzace. Před zahájením léčby je vhodné posoudit renální funkce, stav hydratace, krevní tlak a souběžnou medikaci, zejména diuretika, inzulin a deriváty sulfonylurey. Respektování schválených indikací a následné sledování tolerance léčby umožňují racionálně využít kar­dio­re­nál­ní přínos gliflozinů také v podmínkách primární péče.

PharmDr. Marek Lapka, Ph.D.
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
E‑mail: marek.lapka@lf3.cuni.cz 

Literatura

1. Januzzi JL, Butler J, Jarolim P, et al. Effects of Canagliflozin on Cardiovascular Biomarkers in Older Adults With Type 2 Diabetes. J Am Coll Cardiol 2017;70:704–712. doi:10.1016/j.jacc.2017.06.016
2. De Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022;45:3075–3090. doi:10.2337/dci22‑0027
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, et al. Sodium Glucose Cotransporter‑2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Sum­mary of Clinical Trials. Circulation 2017;136:1643–1658. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030012 PubMed PMID: 29061576; PubMed Central PMCID: PMC5846470.
4. Škrha J, Prázný M, Haluzík M, et al. Doporučení pro užití SGLT2 inhibitorů u pacientů s kardiovaskulárním a renálním rizikem. Acta medicinae 2020;9:35.
5. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA‑REG OUTCOME Trial: A ‘Thrifty Substrate’ Hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108–1114. doi:10.2337/dc16‑0330 PubMed PMID: 27289126.
6. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657. doi:10.1056/NEJMoa1611925 PubMed PMID: 28605608.
7. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357. doi:10.1056/NEJMoa1812389 PubMed PMID: 30415602.
8. Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non‑diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA‑CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:22–31. doi:10.1016/S2213‑8587(20)30369‑7 PubMed PMID: 33338413.
9. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta‑analysis of the EMPEROR‑Reduced and DAPA‑HF trials. Lancet 2020;396:819–829. doi:10.1016/S0140‑6736(20)31824‑9 PubMed PMID: 32877652.
10. Šitina M, Šrámek V. Pathogenesis of euglycemic ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitors. Anest intenziv Med 2024;35:98–103. doi:10.36290/aim.2024.018
11. Preda A, Montecucco F, Carbone F, et al. SGLT2 inhibitors: from glucose‑lowering to cardiovascular benefits. Cardiovasc Res 2024;120:443–460. doi:10.1093/cvr/cvae047
12. Bersoff‑Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, et al. Fournier Gangrene Associated With Sodium‑Glucose Cotransporter‑2 Inhibitors: A Review of Spontaneous Postmarketing Cases. Ann Intern Med 2019;170:764–769. doi:10.7326/M19‑0085 PubMed PMID: 31060053.
13. O’Hara DV, Jardine MJ. A review of the safety of sodium glucose co transporter 2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2025;27:3598–606. doi:10.1111/dom.16385
14. Suchopár J. SGLT2 (4. část) – lékové interakce gliflozinů. Remedia 2022;32:405–408.
15. Berg DD, Patel SM, Haller PM, et al. Dapagliflozin in Patients Hospitalized for Heart Failure: Primary Results of the DAPA ACT HF‑TIMI 68 Random­ized Clinical Trial and Meta‑Analysis of Sodium‑Glucose Cotransporter‑2 Inhibitors in Patients Hospitalized for Heart Failure. Circulation 2025;152:­1411–1422. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076575 PubMed PMID: 40884036; PubMed Central PMCID: PMC12910484.
16. Neuen BL, Fletcher RA, Anker SD, et al. SGLT2 Inhibitors and Kidney Outcomes by Glomerular Filtration Rate and Albuminuria: A Meta‑Analysis. JAMA 2026;335:233–244. doi:10.1001/jama.2025.20834 PubMed PMID: 41203232; PubMed Central PMCID: PMC12595549.
17. Shin H, Paik JM, Everett BM, et al. Comparative Effectiveness of Individual Sodium‑Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. JAMA Intern Med 2025;185: ­302–313. doi:10.1001/jamainternmed.2024.7357 PubMed PMID: 39836397; PubMed Central PMCID: PMC11877166.
18. Prázný M. SGLT‑2 inhibitory a jejich postavení v současné medicíně. Vnitř Lék 2020;66:82–88.