Inkretinová léčba v praxi; benefity, rizika a současné limity důkazů

Inkretinová léčba se během posledních let posunula od čistě antidiabetické farmakoterapie k léčbě obezity a vybraných kardiorenálních a metabolických komplikací. Vedle agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1 RA), zejména liraglutidu, dulaglutidu a semaglutidu, je klinicky dostupný také duální agonista receptorů GIP/GLP-1 tirzepatid. Současně probíhá vývoj duálních a trojitých agonistů zahrnujících glukagonový receptor, amylinová analoga a perorální nepeptidové agonisty receptoru GLP-1. Rozsah důkazů však není pro všechny deklarované účinky stejný. Redukce hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a tělesné hmotnosti, nízké riziko hypoglykemie při monoterapii a kardiovaskulární přínos některých GLP-1 RA jsou doloženy velkými randomizovanými studiemi, nicméně řada protizánětlivých, neurologických, revmatologických nebo protinádorových účinků zůstává založena převážně na experimentálních a observačních datech [1–4].

Fyziologický základ a mechanismus účinku

Inkretinový efekt představuje zesílení sekrece inzulinu po perorálním příjmu glukózy oproti stejné glykemii dosažené intravenózním podáním. Zprostředkovávají jej především GLP-1, produkovaný enteroendokrinními L-buňkami, a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), uvolňovaný převážně z K-buněk proximálního tenkého střeva. Oba hormony podporují glukózo-dependentní sekreci inzulinu. GLP-1 při hyperglykemii současně tlumí sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a prostřednictvím centrálních a vagových drah zvyšuje sytost a omezuje příjem potravy. GIP rovněž podporuje inzulinovou sekreci, jeho vliv na glukagon a metabolismus tukové tkáně je však závislý na metabolickém kontextu [1,2].

Endogenní GLP-1 a GIP jsou rychle degradovány dipeptidylpeptidázou 4. Agonisté jsou vůči degradaci odolnější a navozují dlouhodobou systémovou receptorovou stimulaci, kterou nelze považovat za pouhé zesílení fyziologického inkretinového efektu [1,2,4].

Obezita jakožto rozšíření klinického využití

Obezita je chronické relabující onemocnění provázené biologickou obranou vyšší tělesné hmotnosti. Režimová opatření zůstávají základem léčby, jejich dlouhodobý účinek však omezuje vzestup hladu a pokles energetického výdeje po zhubnutí. Inkretinová farmakoterapie zasahuje do homeostatické i hedonické regulace příjmu potravy a je považována za součást komplexního programu zahrnujícího nutriční intervenci, pohybovou aktivitu, behaviorální podporu a léčbu komplikací obezity [1,4].

Ve studii STEP 1 vedl semaglutid 2,4 mg týdně u osob s nadváhou nebo obezitou bez diabetu za 68 týdnů k průměrné změně tělesné hmotnosti o –14,9 % oproti –2,4 % při placebu [5]. Ve studii SURMOUNT-1 dosáhl tirzepatid podle dávky průměrného poklesu přibližně o 15,0–20,9 % oproti 3,1 % při podávání placeba [6]. Přímá srovnání potvrzují, že mezi molekulami a dávkami existují rozdíly, výsledky jednotlivých programů však nelze mechanicky porovnávat kvůli rozdílným populacím, délce sledování a statistickým předpokladům [1]. Pacienti s diabetem 2. typu obvykle dosahují menší redukce hmotnosti než osoby bez diabetu.

Klinický cíl nemá být omezen na absolutní počet kilogramů. Podstatné jsou změny obvodu pasu, viscerálního a jaterního tuku, glykemie, krevního tlaku, mobility, spánkové apnoe a kvality života. U prediabetu léčba zvyšuje pravděpodobnost návratu k normoglykemii a během terapie snižuje riziko manifestace diabetu; tento efekt však nelze interpretovat jako odstranění diabetogenní predispozice. Po vysazení se často vracejí hlad, tělesná hmotnost i část metabolických odchylek [4,15,16].

Výrazný úbytek hmotnosti zahrnuje také část beztukové hmoty. Riziko funkčně významné ztráty svalstva je vyšší u starších, křehkých a malnutričních pacientů, při rychlé redukci hmotnosti, nízkém příjmu bílkovin a absenci odporového cvičení. Léčba proto musí zahrnovat posouzení nutričního stavu, dostatečný příjem bílkovin, silový trénink a u rizikových pacientů sledování svalové síly a funkční zdatnosti. Tvrzení, že inkretinová léčiva automaticky chrání svalovou hmotu, není současnými daty dostatečně podloženo [1,4].

Kardiovaskulární a renální přínos

Kardiovaskulární účinek není doložen stejně pro všechny přípravky. Liraglutid ve studii LEADER a subkutánní semaglutid ve studii SUSTAIN-6 snížily u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu výskyt závažných kardiovaskulárních příhod; přínos byl prokázán také pro dulaglutid a některé další GLP-1 RA [7–9]. Naproti tomu studie s lixisenatidem a exenatidem prokázaly kardiovaskulární bezpečnost, nikoli superioritu. Skupinové metaanalýzy podporují redukci MACE a celkové mortality, nesmějí však zakrýt rozdíly mezi molekulami, populacemi a designem studií [9].

Studie SELECT zásadně rozšířila důkazy mimo diabetes. U 17 604 osob s nadváhou nebo obezitou, již přítomným kardiovaskulárním onemocněním a bez diabetu snížil semaglutid 2,4 mg primární kardiovaskulární cíl z 8,0 % na 6,5 % (poměr rizik [HR]: 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,72–0,90) [10]. Jde o důkaz sekundární prevence ve vysoce rizikové populaci, nikoli o univerzální primárně preventivní indikaci pro všechny osoby s obezitou. Kardiovaskulární ochranu však nelze vysvětlit jediným mechanismem; pravděpodobně je zprostředkována kombinací redukce hmotnosti a viscerálního tuku se zlepšením glykemie, tlaku, lipidů a dalšími neurohumorálními či cévními účinky [1,3].

Renální data byla dlouho založena hlavně na redukci albuminurie. Studie FLOW následně prokázala, že semaglutid u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin snížil riziko kompozitního cíle zahrnujícího závažné renální příhody a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin o 24 % oproti placebu (HR: 0,76; 95% CI: 0,66–0,88) [11]. Post hoc analýzy tirzepatidu naznačují pomalejší pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a snížení albuminurie, nemají však stejnou důkazní sílu jako cílený renální výstup studie [1,11].

Jaterní a další komplikace obezity

U metabolické dysfunkcí asociované steatotické choroby jater (MASLD) snižují inkretinová léčiva hmotnost, inzulinovou rezistenci, jaterní tuk a aktivitu aminotransferáz. Ve studii ESSENCE vedl semaglutid 2,4 mg u pacientů s biopticky potvrzenou MASH a fibrózou F2–F3 častěji k vymizení steatohepatitidy bez zhoršení fibrózy a rovněž ke zlepšení fibrózy bez zhoršení MASH [12]. Ve studii SYNERGY-NASH bylo vymizení MASH bez zhoršení fibrózy pozorováno u 44 %, 56 % a 62 % pacientů léčených tirzepatidem 5, 10 a 15 mg oproti 10 % při placebu [13]. Část účinku je pravděpodobně sekundární k redukci hmotnosti a inzulinové rezistence; přímý hepatální podíl jednotlivých receptorů není plně vyjasněn.

Studie SURMOUNT-OSA prokázaly u obezity a středně těžké až těžké obstrukční spánkové apnoe významné snížení apnoicko-hypopnoického indexu, hypoxické zátěže, hmotnosti a systolického tlaku při léčbě tirzepatidem [14]. U obézních pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí vedly semaglutid a tirzepatid ke zmírnění symptomů, zlepšení fyzické kapacity a snížení hmotnosti, přičemž studie s tirzepatidem doložila také snížení kompozitu kardiovaskulární mortality nebo zhoršení srdečního selhání [1]. Semaglutid u osob s obezitou a gonartrózou snížil bolest a zlepšil funkci, nelze jej však považovat za chorobu modifikující léčbu osteoartrózy [17].

U syndromu polycystických ovarií, astmatu spojeného s obezitou, revmatických, neurologických a psychiatrických onemocnění jsou důkazy podstatně slabší. Menší studie a observační analýzy naznačují zlepšení metabolických parametrů a někdy klinických symptomů, chybějí však robustní randomizované studie s relevantními klinickými cíli [3,4].

Protizánětlivé účinky: biologická plauzibilita versus klinický důkaz

Obezita je spojena s hypertrofií a hypoxií adipocytů, infiltrací tukové tkáně imunitními buňkami, aktivací NF-κB a NLRP3 a zvýšenou produkcí TNF-α, IL-6 a dalších mediátorů. Experimentálně GLP-1 RA omezují oxidační stres, expresi adhezních molekul, a mimo jiné i migraci monocytů. Klinické metaanalýzy popisují pokles hodnoty C-reaktivního proteinu a některých dalších biomarkerů. Tyto změny však samy o sobě neprokazují přímý receptorově zprostředkovaný protizánětlivý účinek u člověka, protože je nelze spolehlivě oddělit od redukce hmotnosti, zlepšení glykemie a poklesu viscerálního tuku. Opatrnost podporují humánní zobrazovací studie, v nichž liraglutid významně nesnížil arteriální zánět hodnocený FDG-PET/CT a jiné GLP-1 RA neprokázaly jednoznačnou regresi karotického plátu. Klinické outcome studie tedy poskytují výrazně robustnější důkazy než biomarkerové nebo zobrazovací projekty. Nejvhodnější interpretací je multifaktoriální model, nikoli tvrzení o prokázaném přímém antiaterosklerotickém účinku celé skupiny [3].

Nežádoucí účinky a bezpečnostní limity 

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea, zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie, bolest břicha a časná sytost. Typicky se objevují při zahájení nebo eskalaci dávky a často postupně slábnou. Riziko lze snížit pomalou titrací, menšími porcemi, omezením konzumace velmi tučných jídel a dostatečnou hydratací. Maximální registrovaná dávka nemá být cílem za každou cenu; vhodnější je nejvyšší dlouhodobě tolerovaná dávka s odpovídajícím klinickým účinkem [1,4].

Zpomalené vyprazdňování žaludku může zhoršit gastroparézu a zvýšit reziduální žaludeční obsah před anestezií nebo hlubokou sedací. Periprocedurální postup má být individualizován podle symptomů, fáze titrace, dávky a typu výkonu. U závažné gastroparézy nejsou pacienti pro léčbu vhodní. GLP-1 RA dále mírně zvyšují riziko cholelitiázy a cholecystitidy, zejména při rychlém úbytku hmotnosti. Při podezření na pankreatitidu musí být léčba přerušena a diagnóza neprodleně ověřena; výsledky randomizovaných studií však neprokazují konzistentní nárůst absolutního rizika napříč všemi molekulami. Akutní poškození ledvin bývá zpravidla sekundární k protrahovanému zvracení, průjmu a objemové depleci, nikoli důsledkem přímé nefrotoxicity. Vyšší riziko mají starší pacienti, nemocní s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a osoby užívající diuretika. Při výrazných gastrointestinálních obtížích je nutné posoudit hydrataci, renální funkce a koncentrace elektrolytů. Hypoglykemie je při monoterapii neobvyklá, ale při kombinaci s inzulinem nebo sulfonylureou může být nutná preventivní redukce jejich dávek [1,4].

Ve studii SUSTAIN-6 byl při léčbě semaglutidem zaznamenán vyšší výskyt komplikací diabetické retinopatie, zejména u pacientů s preexistující retinopatií a rychlým výrazným poklesem hodnoty HbA_1c [8]. Nález je převážně interpretován jako časné zhoršení při rychlé korekci hyperglykemie. Takoví pacienti vyžadují přiměřené tempo glykemické korekce a oftalmologické sledování. Diskutován je také velmi vzácný signál nearteritické přední ischemické neuropatie optiku; dosavadní observační data neprokazují kauzalitu, náhlá nebolestivá porucha vidění však vyžaduje okamžité vyšetření. Obavy z medulárního karcinomu štítné žlázy vycházejí zejména z nálezů u hlodavců. Kauzální vztah u člověka nebyl potvrzen, léčba je však podle registračních informací kontraindikována u osob s osobní nebo rodinnou anamnézou medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2). Rutinní vyšetření ultrazvukem či stanovení koncentrace kalcitoninu pouze kvůli zahájení léčby nejsou u ostatních pacientů podloženy. Inkretinová léčiva se nepoužívají v těhotenství; při plánované graviditě musejí být vysazena v intervalu odpovídajícím konkrétnímu přípravku. Tirzepatid může během zahájení léčby a eskalace dávky ovlivnit absorpci perorální antikoncepce a snížit její spolehlivost [1,4].

Praktické vedení a dlouhodobost léčby

Před zahájením je vhodné zaznamenat hmotnost, index tělesné hmotnosti (BMI), obvod pasu, krevní tlak, srdeční frekvenci, hodnotu HbA_1c, renální a jaterní funkce, lipidový profil a kompletní medikaci. Anamnéza má zahrnovat dotaz na pankreatitidu, onemocnění žlučníku, gastroparézu, diabetickou retinopatii, plánování těhotenství a kontraindikace spojené s medulárním karcinomem štítné žlázy či MEN2. U starších a křehkých pacientů je namístě posouzení výživy, síly a rizika sarkopenie. Klasických metabolických interakcí je málo; klinicky významnější je zpomalení absorpce perorálních léčiv. Pozornost vyžadují léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím, perorální antikoncepce a správný způsob užití perorálního semaglutidu. Při současné léčbě warfarinem je po zahájení nebo úpravě dávky rozumné častěji kontrolovat hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Během titrace mají být kontroly zaměřeny na toleranci, hydrataci, příjem potravy, glykemii, hypoglykemii a funkční stav [4].

Účinek je z velké části závislý na pokračování léčby. Po vysazení semaglutidu získali účastníci prodloužení studie STEP 1 během jednoho roku zpět přibližně dvě třetiny předchozího úbytku hmotnosti [16]. Ve studii STEP 4 pacienti převedení na placebo přibírali, zatímco pokračující léčba vedla k dalšímu poklesu hmotnosti [15]. Obdobný relaps byl pozorován po vysazení tirzepatidu. Obezita proto často vyžaduje dlouhodobou strategii; důkazy pro postupné snižování dávky nebo prodlužování intervalů jsou zatím omezené. Při ukončení musí být připraven plán dalšího sledování a včasné intervence při návratu hmotnosti.

Kritický závěr

Inkretinová léčba představuje zásadní pokrok v terapii diabetu 2. typu a obezity. Nejlépe doloženými přínosy jsou snížení hodnoty HbA_1c, výrazná redukce hmotnosti, nízké riziko hypoglykemie při monoterapii, kardiovaskulární ochrana u vybraných GLP-1RA a renální přínos semaglutidu u diabetického CKD. Klinicky relevantní výsledky byly získány také u MASH, obstrukční spánkové apnoe, obezitního fenotypu HFpEF (srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory) a gonartrózy. Větší redukce hmotnosti však automaticky neznamená větší ochranu před všemi klinickými příhodami a výsledky nelze bez přímých srovnávacích studií přenášet mezi molekulami.

Současně je nutné oddělovat prokázané klinické výsledky od biologicky podložených hypotéz. Přímé protizánětlivé, antiaterosklerotické, neuroprotektivní, imunomodulační a protinádorové účinky mají nižší a nestejnou kvalitu důkazů. Inkretiny proto nelze považovat za specifickou léčbu revmatických, neurologických, respiračních, psychiatrických nebo nádorových onemocnění mimo schválené indikace a klinické studie. Optimální použití vyžaduje individualizovaný výběr pacienta, pomalou titraci, prevenci dehydratace a malnutrice, ochranu svalové funkce a včasné rozpoznání biliárních, pankreatických, očních a periprocedurálních rizik. Nejvyšší hodnotu má terapie jako dlouhodobá součást komplexní péče, nikoli jako krátkodobý prostředek k rychlému zhubnutí [1–4].

Literatura 

1. Nauck MA, Tuttle KR, Tschöp MH, Blüher M. GLP-1 receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits. Lancet 2026;407:892–908.
2. Hirlemann M, Phan A, Carette C, et al. Physiology and therapeutic insights of incretins in 2026: an update. Cah Nutr Diet 2026; doi:10.1016/j.cnd.2026.08.106
3. Kafol J, Jug B, Fras Z. Incretin-based therapies, obesity-associated inflammation, and atherosclerotic cardiovascular risk. Cells 2026;15:1293. doi:10.3390/cells15141293
4. Shaltout I, Hegazy M, El Meligi AAH, et al. Incretins beyond weight and hyperglycemia management: a consensus statement by AASD. Egypt J Intern Med 2026;38:108. doi:10.1186/s43162-026-00689-w
5. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384:989–1002.
6. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387:205–216.
7. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.
8. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
9. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653–662.
10. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023;389:2221–2232.
11. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2024;391:109–121.
12. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. N Engl J Med 2025;392:2089–2099.
13. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med 2024;391:299–310.
14. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med 2024;391:1193–1205.
15. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1414–1425.
16. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022;24:1553–1564.
17. Bliddal H, Bays H, Czernichow S, et al. Once-weekly semaglutide in persons with obesity and knee osteoarthritis. N Engl J Med 2024;391:1573–1583.